ARTRITE REUMATOIDE. La terapia con DMARDs sintetici e piccole molecole FLORENZO IANNONE. DIM Sezione di Reumatologia Università degli Studi di Bari

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1 ARTRITE REUMATOIDE La terapia con DMARDs sintetici e piccole molecole FLORENZO IANNONE DIM Sezione di Reumatologia Università degli Studi di Bari

2 Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs

3 terapia sintomatica sintomi etiopatogenesi terapia di fondo

4 AR progressione di malattia Severità Anni di malattia RX INFIAMMAZIONE DISABILITA' JR Kirwan J Rheumatol 1999

5 Adattato da Smolen J Quando utilizzare i DMARDs???

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7 Raccomandazioni EULAR Uso precoce dei DMARDs 2. Il trattamento è mirato al raggiungimento di un target di remissione o bassa attività di malattia 3. Durante l alta attività di malattia è consigliato il monitoraggio clinico ogni 3 mesi con correzione della terapia se non vi è miglioramento o se il target non è raggiunto in 6 mesi 4. MTX come prima scelta 5. Sulfasalazina e Leflunomide possono essere utilizzati se ci sono controindicazioni o intolleranza al MTX

8 DMARDs tradizionali Methotrexate Sulfasalazina Leflunomide Ciclosporina Idrossiclorochina Sali d oro Azatioprina Ciclofosfamide

9 DMARDs sintetici Methotrexate Sulfasalazina Leflunomide

10 Methotrexate deidrofolato reduttasi Acido folico Tetraidrofolato purine pirimidine glicina serina omocisteina metionina metilazione DNA, RNA, proteine

11 Targets del methotrexate

12 Meccanismo d azione del methotrexate IL-1 TNF-α IL-8 IL-12 TNF-α

13 Farmacocinetica del methotrexate Ø Orale: biodisponibilità del %, tempo medio di assorbimento 1,2 hr non modificato dal cibo Ø Parenterale: biodisponibilità del 100%, concentrazione sierica max in 2 hr Ø Si concentra rapidamente nelle cellule dove assume 5 forme note come MTXGlu1-5 (MTX poliglutammati). Queste possono essere misurate nelle emazie e sono rappresentative delle concentrazioni entro le altre cellule Ø In parte metabolizzato a livello epatico in 7- idrossimethotrexate; escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Si accumula in caso di IRC. Ø Acidi organici (sulfonamidi, salicilati, probenecid) ritardano la secrezione tubulare

14 Uso terapeutico del methotrexate Poliartrite cronica 7,5-25 mg /settimana Miopatie infiammatorie idiopatiche mg /settimana Polimialgia reumatica 7,5-15 mg/ settimana Arterite di Horton 7,5-15 mg/ settimana Vasculite sistemica (15-25 mg/settimana) In monoterapia o in associazione con sulfasalazina e leflunomide Latenza di azione 1 mese

15 Eventi avversi del methotrexate Ø Ø Ø Mucocutanei (rash, prurito, stomatite aftosa) Gastroenterici (nausea, epigastralgia) Ematologici (trobocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica) Ø Ø Ø Epatici (ipertransaminasemia) Respiratori (pneumopatia interstiziale acuta) Riacutizzazione della poliartrite TERATOGENO, NO BACTRIM

16 Methotrexate Farmaco Ancora Il methotrexate in combinazione con altri DMARDs o con i biologici espleta un effetto sinergico potenziando l azione di quest ultimi

17 Sulfasalazina Colite ulcerosa Feci Poliartrite Fegato N4-acetilazione Ossidazione Glucuronidazione

18 Meccanismo d azione della sulfasalazina Ø Scavenger radicali O2 Ø Inibizione prostanoidi Ø Inibizione IL-1, TNF-α Ø Depressione T linfociti Ø Inibizione della anticorpopoiesi dei B linfociti

19 Uso terapeutico della sulfasalazina Poliartriti croniche 1,5 3 gr/die In monoterapia o in associazione con methotrexate Latenza di azione 2-3 mesi

20 Eventi avversi della sulfasalazina Ø Generali (febbre, cefalea, vertigini, ototossicità) Ø Gastroenterici (nausea, vomito, addominalgia) Ø Cutanei (rash, prurito, orticaria) Ø Epatici (ipertransaminasemia) Ø Ematologici (leucopenia, neutropenia) Ø Fertilità (ipo/azospermia reversibile) Ø LES farmaco indotto

21 Leflunomide E un derivato isoxazolico sintetico a basso peso molecolare E un profarmaco rapidamente convertito nel tratto gastrointestinale e nel plasma nel composto attivo M1 (A )

22 Leflunomide Meccanismo d azione Sintesi de novo delle pirimidine Diidroorotato DHODH Orotato Salvage pathway Leflunomide Glutamina + HCO3 + Aspartato Uridinribonucleotide monofosfato Pirimidine extracellulari Nucleotidi pirimidinici

23 Leflunomide blocca la proliferazione clonale dei linfociti T attivati Linfocita T quiesciente Attivazione Leflunomide G0 G1 S

24 Nei linfociti attivati aumenta principalmente la produzione di pirimidine Attivazione Purine 2X Pirimidine 7-8X

25 LEFLUNOMIDE Indicazioni terapeutiche Poliartriti croniche Dose: 20 mg/die x os Latenza di azione 1 mese

26 Eventi avversi della leflunomide Ø Gastroenterici (nausea, vomito, DIARREA) Ø Ipertensione arteriosa sistemica Ø Ipertransaminasemia Ø Alopecia reversibile Ø Rash cutaneo, orticaria

27 Terapia dell AR DMARDs sintetici Diagnosi precoce Window of opportunity 3 mesi MTX (in monoterapia o in combinazione con altri DMARDs) Se controndicato Sulfalsalzina o Leflunomide Inefficacia Tossicità 6 mesi DMARDs in associazione (3mesi) Biologici

28 Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione radiologica Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109) Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97) 14 Punteggio Sharp medio * *P<0.05 vs trattamento ritardato. Lard LR et al. Am J Med. 2001;111: Mesi

29 Pincus T et al A&R 52: , 2005

30 DMARDs terapia combinata La terapia in associazione con DMARD nelle prime fasi dell AR riduce significativamente l inabilità al lavoro a 5 anni Puolakka et al. Arth Rheum, 2004

31 Raccomandazione 11 EULAR 2013 Tofacitinib può essere considerato dopo fallimento della terapia biologica

32 Tofacitinib small molecule Tofacitinib non è un farmaco biologico, ma un composto chimico di sintesi che inibisce specifici segnali di trasduzione intracellulare, e pertanto non può essere considerato un DMARD sintetico convenzionale

33 Tofacitinib Anti-JAK (Janus kinase) 1-3 Quattro tipi di JAK : JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 Sette tipi di STAT : STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6 attivanti la trascrizione Esempi di citochine che sono attivate mediante il segnale combinato JAK/STAT γ-chain cytokines* IFN-γ IL-10 IL-22 IL-12 IL-23 IL-6 IL-11 EPO TPO GM-CSF JAK1 JAK3 JAK1 JAK2 JAK1 TYK2 JAK2 TYK2 JAK1 JAK2 TYK2 JAK2 JAK2 STAT 1, 3, 5, 6 STAT 1, 3, 5 STAT 1, 3, 5 STAT 3, 4 STAT 1, 3, 5 STAT 5 *γ- chain cytokines=il-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21. Type II cytokine receptors such as those for the gp130 subunit sharing receptors IL-6 and IL-11 as well as IL-10, IL-19, IL-20, and IL-22 mainly signal through JAK1, but also associated with JAK2 and TYK2. EPO=erythropoietin; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; JAK=janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; TPO=thrombopoietin; TYK=tyrosine kinase. O Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44:

34 STUDIO REGISTRATIVO

35 Conclusioni La terapia con DMARDs sintetici è l unico trattamento che può rallentare la progressione dell AR e per essere efficace deve essere instaurata prima che si realizzino danni anatomici irreversibili