XXV Corso Nazionale ANTE Dialisi e Tecnologia

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1 XXV Corso Nazionale ANTE Dialisi e Tecnologia Trattamento di AKI in corso di sepsi con filtri adsorbenti e anticoagulazione con citrato Marco POZZATO Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Nefrologia e Dialisi & CMID (Direttore: Prof. Dario Roccatello) Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino

2 Incidenza della sepsi Hotchkiss RS, Karl IE, NEJM 2003, 348: 2,1546

3 AKI: incidenza nella sepsi SEPSI 19% SEPSI SEVERA 23% SHOCK SETTICO 51% Rangel-Frausto MS, et al, JAMA 1995; 273: Schrier N, et al, N Engl J Med 2004; 351:

4 Mortalità stratificata per sottogruppi Bagshaw SM, et al. Critical Care 2008, 12:R47 (doi: /cc6863)

5 Mortalità per sepsi severa Stevenson EK, et al. Critical Care Med 2014, 42:3;

6 Criteri RIFLE e AKIN Cruz DN. Crit Care, 2009, 13:

7 Surviving Sepsis Campaign 2016 Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43:

8 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

9 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

10 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

11 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

12 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

13 AKI-induced distant organ effects: The systemic complications of a renal inflammatory syndrome? Scheel PJ et al, Kidney Int, 2008; 74:

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15 Glomerular, tubular and vascular lesions Leucocytic infiltration, apoptotic leucocytes, vacuolization of proximal tubules with loss of brush border Partial thrombosis of afferent arteriole and glomerular capillaries Activated Caspase-3: tubular cells + Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:

16 Renal Biopsy - Septic AKI, non septic AKI, Trauma - Lerolle N, et al, Intensive Care Med 2010; 36:

17 Apoptosis - Role on patogenesis of AKI - TNF, FasL TNF-R, Fas Modified to Bonegio R, et al, Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11:

18 Septic Acute Kidney Injury Gomez H, et al. Shock January ; 41(1): 3 11.

19 Septic Acute Kidney Injury Gomez H, et al. Shock January ; 41(1): 3 11.

20 Septic Acute Kidney Injury Gomez H, et al. Shock January ; 41(1): 3 11.

21 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4;2:

22 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8): doi: /jama

23 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8): doi: /jama

24 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8): doi: /jama

25 Il meccanismo dell adsorbimento 1. Interfase 2. Intrafase 3. Formazione di film superficie 4. Molecole grandi si legano alla superficie 5. Piccoli soluti diffondono 6. Adsorbimento o eluizione

26 Terapie Extracorporee per la Sepsi Esteban E. et al. Mediators of Inflammation, 2013

27 Terapie Adsorbitive

28 Toraymixin La Polimixina B si è dimostrata efficace nel bloccare gli effetti tossici dell endotossina in virtù della sua affinità elettrochimica con il lipide A. Tuttavia essa provoca effetti collaterali tali da renderne proibitiva la somministrazione sistemica La cartuccia è costituita da un involucro in policarbonato, contenente un tessuto in fibra composita a base di polistirene su cui è immobilizzata, con legame covalente, la polimixina B Usata in emoperfusione ha una durata di circa 2 ore

29 Cytosorb + Copolimero di Stirene-divinilbenzene ricoperto da PVP Può essere usata sia in emoperfusione che in combinazione con CRRT Potenzialità nella rimozione di mediatori dell infiammazione

30 CPFA Adsorbimento simultaneo di diverse citochine coinvolte nell infiammazione sistemica

31 IL-6, IL-10, ICAM IL6 (pg/ml) p= IL10 (pg/ml) p< pre post pre post p<0.002 ICAM 1 (pg/ml) pre post Formica M. et al, ICM 2003; 29:

32 Characterization of the coupled plasma filtration-adsorption resin cartridge adsorptive capacity for cytokines and inflammatory mediators: adsorption profiles from septic patient plasma and in vitro endotoxin-stimulated whole blood Livigni S, Silengo D, Maio M, Perlo V, Pozzato M, Selvaggi P, Sereni L and Wratten ML Concentrazione ematica di IL6 Concentrazione plasmatica di IL6 pre e post cartuccia IL6 pg/ml pre CPFA session post IL6 pg/ml pre post Critical Care 2007, 11(Suppl 2): P118

33 BMJ Open 2014;4:e doi: /bmjopen

34 (339) BMJ Open 2014;4:e doi: /bmjopen Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43:

35 C P F A N.B. Parameter to highlight the toxicity of citrate = ratio total calcium / ionized >2.5 (Cubattoli et al. IJAO, 2007) Pozzato M, et al. ASN 2011, Congress proceedings

36 A new citrate anticoagulation protocol in extracorporeal treatment for septic shock patients with Coupled Plasma Filtration Adsorption (CPFA) 73 treatments accounting for 733 hrs mean duration 8.4 ± 1.0 hrs mean plasma volume of ± 2.8 L Qb 143 ± 12 ml/min Qp 24.6 ± 3.8 ml/min, a treated plasma dose/kg body weight of 1 ± 0.37 L/Kg. mean CaCl 2 10% infusion of 4.5 ± 1.3 ml/h citratemia, evaluated as total Ca ++ /ica ++ ratio, always < 2.5 (1.92 ± 0.14), also in 4 patients with liver dysfunction (mean 2 ± 0.20) average of the systemic ionized calcium was found to be always within the physiological range (ica ± 0.1 mmol/l). blood chemistry data mean bicarbonatemia of 25.3 ± 4.8 mmol/l mean ph of 7.42 ± 0.05 coagulation status: mean PT (57.5 ± 13.2) and mean PTT (50 ± 10.7 sec) Pozzato M, et al. ERA-EDTA 2012, Congress proceedings

37 COMPACT-2 adaptive trial

38 COMPACT-2 adaptive trial Inizio dello studio 1 STEP: fattibilità 2 STEP: Shock settico 3 STEP: mortalità

39 oxiris Membrana in AN69 (polisulfone e poliacrilovinile) Rivestimento con polietilenimmina + eparina Adsorbimento superficiale di citochine e endotossine Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2): Honorè P.M. et al. ASAIO Journal :

40 Struttura della membrana

41 SET OXIRIS

42 Caratteristiche generali

43 Supporto della funzione renale Gambro Lundia. oxiris. Instructions for use, 2015

44 Studi sull adsorbimento M100 oxiris Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2):

45 Studi sull adsorbimento PSHF M100 oxiris Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2):

46 Studi sull adsorbimento M100 oxiris P = Rimmelé T et al, NDT 2009; 24(2):

47 Studi sull adsorbimento *p = statistically significant HMGB1, high mobility group box 1; PAES, polyarylether sulfone; SD, standard deviation Imahase H et al, Sepsis 2012; p10

48 Studi sull adsorbimento Shum HP et al, HKMJ 2013; 19:

49 Studi sull adsorbimento Pre trattamento Post trattamento T test SOFA 12.9± ±3.2 P<0.001 MAP (mmhg) 63±17 80±12 P<0.001 Urine output (ml/12 h) 540± ±660 P<0.01 Noradrenalina (ϒ/Kg/h) 0.32± ±0.1 P<0.001 IL6 (pg/ml) 274±501 46±57 P<0.01 PCT (ng/ml) 76±89 12±15 P<0.01 Caravetta P et al, 18 Int Symp CRRT 2013; 63

50 Regional citrate anticoagulation J Nephrol (2015) 28:

51 Anticoagulazione regionale con citrato J Nephrol (2015) 28:

52 Anticoagulazione regionale con citrato J Nephrol (2015) 28:

53 Scheda prescrizione C V V H D F Pozzato M, et al. G Ital Nephrol 2014; 31 (S63): S132-S133

54 Anticoagulazione G Ital Nefrol 2015; 32 (2) ISSN Società Italiana di Nefrologia

55 Anticoagulazione Citrato G Ital Nefrol 2015; 32 (2) ISSN Società Italiana di Nefrologia

56 Anamnesi Diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, esordito in gravidanza Dal 2002 riferiti episodi di diarrea frequenti per i quali la paziente è stata sottoposta a colonscopia e ad altri accertamenti risultati non dirimenti. All'ultimo controllo diabetologico creatininemia del 27/05/2016 di 2.87 mg/dl (precedente controllo del 28/05/2015: 0.9 mg/dl). Obesità Dislipidemia Ipertensione arteriosa Ateromasia dei tronchi sovraaortici per cui assumeva ticlopidina 1 co x 2 Nelle ultime settimane riferita epigastralgia e inappetenza per cui in data 3/06 è stata eseguita EGDS con riscontro di esofagite erosiva grado A con ernia jatale, gastrite cronica antrale erosiva e ulcere duodenali Forrest III. Iniziata terapia con inibitori di pompa protonica.

57 IN DEA Nausea, vomito e diarrea, inappetenza e scarsa assunzione di cibo e liquidi per os. Paziente agitata confusa, marezzata, disidratata. Es. ematochimici Leucocitosi neutrofila (GB , N 92%) Grave acidosi metabolica lattica (ph 6.83, PCO2 12.6, HCO3 2.1, Lac 12.66) Insufficienza renale acuta (scr 9.98 mg/dl) Iperpotassiemia (K 6.98 meq/l) Procalcitonina 3.84 ng/ml SEPSI; AKI Es. strumentali TC torace: versamento pleurico bilaterale con ipoventilazione del parenchima adiacente In esiti di colecistectomia modica dilatazione della via biliare principale (11 mm) Rene destro: due formazioni litiasiche del diametro massimo di 6 mm in un calice del gruppo medio TRASFERIMENTO IN AREA CRITICA

58 IN AREA CRITICA Grave stato di disidratazione Compromissione emodinamica PA 80/40 mmhg con necessità di supporto aminico (Noradrenalina 0.2 γ/kg/min) GCS 11 Insufficienza renale acuta oligoanurica Grave acidosi metabolica - Lattati mmol/l AKI + SHOCK SETTICO

59 APPROCCIO TERAPEUTICO INVIO EMOCOLTURE AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA - Piperacillina/Tazobactam 4.5 g x 2 die EMOCOLTURE E UROCOLTURA POSITIVE - Klebsiella pneumoniae AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA - Ciprofloxacina 500 mg x 2 die INIZIO CVVHDF OXIRIS + RCA

60 Dellinger RP, et al. Critical Care Med. 2013, 4; 2:

61 CVVHDF Qb medio 130 ml/min Qpbp 1300 ml/h (16.25 ml/kg/h) Qd 1500 ml/h (16.25 ml/kg/h) Qr 500 ml/h (6.25 ml/kg/h) TMP media 90 mmhg CaCl 10% medio 6 ml/h Ca ++ sistemico 1.10 mmol/l Ca ++ post filtro 0.35 mmol/l DATI TRATTAMENTO TIMING AVVIO CVVHDF dopo 1 ora dall ingresso in Area Critica CVVHDF con RCA per 48 ore 0.5 ore su 48 ore di trattamento (1.0%) DOWNTIME

62 Funzione renale Avvio CVVHDF Stop CVVHDF Diuresi cc/h

63 EGA Avvio CVVHDF Stop CVVHDF

64 Na/K Avvio CVVHDF Stop CVVHDF

65 Concentrazione plasmatica IL pg/ml v.n.< T0 T6 T12 T giorno 2 giorno

66 CONCLUSIONI Rhodes A, et al, Intensive Care Med 2017, 43:

67 CONCLUSIONI Il danno renale acuto in corso di sepsi è frequente e contribuisce ad una maggiore mortalità e durata della permanenza in UTI Responsabile del danno sembra essere l apoptosi infiammatoria piuttosto che la necrosi ischemica e l ipoperfusione Negli ultimi anni sono state proposte differenti metodiche in grado di contrastare gli effetti sistemici della sepsi severa e dello shock settico L utilizzo di tecniche adsorbitive è in grado di migliorare la risposta alle terapie per l AKI in shock settico anche se deve ancora essere validato da trial clinici randomizzati

68 CONCLUSIONI Il caso clinico è la sintesi della corretta applicazione di questi concetti Il trattamento sostitutivo che è stato scelto è la CVVHDF che si è rivelata fondamentale per il miglioramento della funzione renale e dell emodinamica del paziente, con precoce sospensione della terapia vasoattiva L anticoagulazione loco-regionale con citrato è risultata sicura ed efficace e ha contribuito alla risoluzione del caso clinico permettendo di ottenere una precisa corrispondenza tra dose somministrata e dose prescritta

69 CONCLUSIONI L utilizzo nel nostro centro dei protocolli di anticoagulazione con citrato ha evidenziato ottime performance dei circuiti, un buon controllo degli elettroliti garantendo una eccellente continuità di cura L avvio immediato della CVVHDF ha consentito di ottenere un rapido miglioramento di funzione d'organo in caso di shock settico in acidosi lattica da metformina L'elevata mortalità riportata in letteratura in tale situazione (intorno al 50%) può essere finalmente ridotta" trattando il paziente tempestivamente con ottimizzazione della dose dialitica e adeguata anticoagulazione

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