L'anticoagulazione nel paziente oncologico: quello che le linee guida non dicono

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1 L'anticoagulazione nel paziente oncologico: quello che le linee guida non dicono Ivan Facilissimo - Oncologo Paola Lusardi Cardiologa Antonella Vaccarino - Ematologa Ospedale S. Giovanni Bosco ASL TO2

2 Problematiche Stratificazione del rischio emorragico e trombotico Scelta dell anticoagulante Interferenze farmacologiche Ci aiutano le linee guida?

3 Caso clinico Uomo 65 anni FRC: 40 sigarette/die dall età di 15 anni (da un anno 5-6/die), diabete, ipertensione, obesità Nel febbraio 2016 SCA (FE nella norma); alla coronarografia malattia critica di IVA media trattata con PTCA + DES, malattia non critica di Cx e CDx FA parossistica in TAO, con TTR= 80%. Terapia in atto: Cardioaspirin 1 cp a pranzo Coumadin sec INR Atorvastatina 20 1 cp la sera Metfotmina cp x 3 Ramipril 5 1 cp x 2 Pantoprazolo 20 1 cp al mattino Amiodarone cp ore 8

4 Caso clinico Agosto 2016: accesso in PS per iperpiressia (40 C) preceduta da febbricola serotina persistente e comparsa di edema arto inferiore dx Esegue pertanto: - RX torace: addensamento lobo inferiore sn - Ecodoppler venoso arti inferiori: TVP iliaco-femoro poplitea - TC cranio/torace/addome con mdc: nodulo di 3 cm nel segmento apicale del LIsx. Linfoadenopatia ilare omolaterale di 15 mm. Presa in carico oncologica Sostituito DOAC con EBPM (nadroparina UI/die)

5 Perché il paziente ha sviluppato una TVP nonostante la corretta anticoagulazione? Posso pensare ad una coagulopatia?

6 IL PAZIENTE ONCOLOGIGO SANGUINAMENTO TROMBOSI

7 Trombosi e cancro Esistono diverse evidenze che supportano la correlazione tra cancro e trombosi. Rischio di MTEV è 4-7 volte più elevato nei pz neoplastici Le complicanze tromboemboliche influenzano significativamente la morbilità e la mortalità della malattia neoplastica Il tromboembolismo venoso è la seconda causa di morte nei pazienti neoplastici dopo il cancro stesso I pazienti con cancro che sviluppano un episodio di TEV presentano una minore sopravvivenza rispetto ai controlli oncologici senza TEV.

8 Trombosi e cancro The Open Cardiovascular Medicine Journal 2010;4: doi: /

9 Fattori di rischio di trombosi nel paziente oncologico Korana AA, American Society of Clinical Oncology; ASCO Educational Book; 2008:240 8.

10 Rischio di TEV in funzione della storia naturale della neoplasia

11 CHADS2Vasc Score e HASBLED non sono validati nella popolazione oncologica!!!

12 Khorana Score Ann Oncol. 2009;20(10): Blood. 2010;116:

13 Oltre il Khorana Score?

14 Rischio emorragico e cancro I pazienti con cancro attivo in terapia anticoagulante: rischio di 2-6 volte più elevato di eventi emorragici (J Clin Oncol 2000;18: ; Blood 2002;100: ) I pazienti con maggior rischio tromboembolico sono anche quelli a maggior rischio di sanguinamento (Agnelli et. Al N Engl J Med 2012;366: )

15 TROMBOSI E RISCHIO EMORRAGICO NEI PAZIENTI ONCOLOGICI Localizzazione tumore Trombocitosi Leucocitosi BMI > 35 EPO CVC Chirurgia Danno da radiazioni Tumori polmonari, gastrointestinali e vescicali Trombocitopenia da terapia mielosoppressiva Fluttuazioni delle funzioni epatica e renale Età >75

16 Profilassi nei pazienti ambulatoriali che ricevono chemioterapia PROTECHT (Prophylaxis of Thromboembolism during Chemotherapy Trial): NADROPARINA (3800 U ax) Ø riduce il rischio di VTE in pz con cancro metastatico o localmente avanzato (2% vs 3,9%) Ø lieve aumento del rischio di emorragia maggiore (0,7 vs 0%), non di emorragia minore. Lancet Onc Oct ;10(10): Se si applicano i risk scores si evidenzia che i pz a rischio elevato beneficiano maggiormente della profilassi.

17 Legge 648/96 Prescrivibilità di EBPM come farmaci «off-label» Le EBPM sono prescrivibili come farmaci «off-label» per l utilizzo nella profilassi delle trombosi venose profonde in pazienti oncologici ambulatoriali a rischio (KORANA > 3)[ con condizione che l indicazione sia posta dallo specialista ematologo o oncologo] prescrizione mediante piano terapeutico redatto dallo specialista ematologo o oncologo dispensazione presso i Servizi Farmaceutici di afferenza dell assistito, sulla base del distretto di sua appartenenza.

18 Torniamo a caso clinico PET total body: anomalo focale accumulo in corrispondenza del segmento apicale del lobo inferiore polmonare sn. Associato circoscritto focale iperaccumulo di pertinenza linfonodale in sede ilare polmonare omolaterale. FNA TC guidata: adenocarcinoma bronchiale PFR: di norma Valutazione multidisciplinare GIC: indicazione a chirurgia

19 VALUTAZIONE PREOPERATORIA DEL RISCHIO CARDIOLOGICO

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21 Caso clinico Intervento chirurgico di lobectomia inferiore sn. Non complicanze perioperatorie ESAME ISTOLOGICO: adenocarcinoma del polmone G2 pt2n1 margini indenni Valutazione oncologica: posta indicazione a chemioterapia adiuvante secondo schema carboplatino/paclitaxel per 4 cicli (circa 3 mesi di terapia)

22 Cardiotossicità Carboplatino: Molto raro (< 1/10.000): eventi cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia) oltre a eventi cerebrovascolari (apoplessia) sono stati segnalati in singoli casi (il rapporto causale con il carboplatino non è stato stabilito). Sono stati segnalati singoli casi di ipertensione. Paclitaxel: Comune ( 1/100, <1/10): bradicardia, tachicardia, palpitazione Non comune ( 1/1000, <1/100), : insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo Raro ( 1/10.000, <1/1000): insufficienza cardiaca Molto raro (<1/10.000): fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare

23 Dopo la chirurgia, in previsione della chemioterapia, quale anticoagulante? VKA, DOAC o EBPM? Creatinina 1,3 egfr sec CKD EPI 63 ml/min

24 dabigatran

25 Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer Akl EA 1, Cochrane Database Syst Rev Jul 8;(7): OBJECTIVES: To compare the efficacy and safety of low molecular weight heparin (LMWH) and oral anticoagulants for the long-term treatment of venous thromboembolism (VTE) in patients with cancer. MAIN RESULTS: 10 RCTs (11 reports) were eligible and reported data for 1981 patients with cancer.. Meta-analysis of seven RCTs comparing LMWH with VKA found no statistically significant survival benefit (hazard ratio (HR) 0.96; 95% confidence interval (CI) 0.81 to 1.14) but a statistically significant reduction in VTE (HR 0.47; 95% CI 0.32 to 0.71). The remaining findings did not exclude a beneficial or harmful effect of LMWH compared with VKA for the outcomes of major bleeding (RR 1.07; 95% CI 0.52 to 2.19), minor bleeding (RR 0.89; 95% CI 0.51 to 1.55), or thrombocytopenia (RR 0.98; 95% CI 0.57 to 1.66). We judged the quality of evidence as low for mortality, major bleeding, and minor bleeding, and as moderate for recurrent VTE.. AUTHORS' CONCLUSIONS: For the long-term treatment of VTE in patients with cancer, LMWH compared with VKA reduces venous thromboembolic events but not mortality. The decision for a patient with cancer and VTE to start long-term LMWH versus oral anticoagulation should balance the benefits and harms and integrate the patient's values and preferences for the important outcomes and alternative management strategies. Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer -CLOT pz

26 Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C, Chest Feb;147(2): RESULTS: Overall, 10 studies comparing DOAs with conventional anticoagulation for treatment of VTE including patients with cancer were included in the review. Six studies were included in the meta-analysis (two with dabigatran, two with rivaroxaban, one with edoxaban, and one with apixaban), accounting for a total of 1,132 patients. VTE recurred in 23 of 595 (3.9%) and in 32 of 537 (6.0%) patients with cancer treated with DOAs and conventional treatment, respectively (OR, 0.63; 95% CI, ; I2, 0%). MB occurred in 3.2% and 4.2% of patients receiving DOAs and conventional treatment, respectively (OR, 0.77; 95% CI, ; I2, 0%). CONCLUSIONS: DOAs seem to be as effective and safe as conventional treatment for the prevention of VTE in patients with cancer. Further clinical trials in patients with cancer-associated VTE should be performed to confirm these results.

27 Recidiva di MTEV

28 Sanguinamenti maggiori

29 Edoxaban for treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Rationale and design of the Hokusai VTE-cancer study...the unique design features of the Hokusai VTE-cancer study should lead to enrolment of a broad spectrum of cancer patients with VTE who could benefit from oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost Nov 25;114(6):

30 Ricerca promossa e coordinata da FADOI Arrulamento circa 1200 pazienti

31 Cosa utilizzare? - LMWH per terapia a breve-medio termine - VKA se INR stabile ed in assenza di malattia metastatica o rischio emorragico elevato - NOAC

32 - CHA2DS2VASc Score 2 e PTL > 50000/mm2: VKA mantenendo TTR > 70%, in stretta collaborazione con ematologo/oncologo - CHA2DS2VASc Score < 2: può essere comunque indicata la scoagulazione se il paziente è a rischio di VTE - Valutare ecocardiogramma, comorbidità, rischio di sanguinamento, preferenze del paziente

33 VKA e cancro Ridotta efficacia per difficoltà a mantenere INR stabile: - Numerosi farmaci (tra cui i chemioterapici) ed alimenti utilizzano gli stessi isoenzimi di CYP450 utilizzati da VKA - Elevato legame con le proteine plasmatiche di VKA, che può essere spiazzato da altri farmaci - Ipoalbuminemia - Anoressia, nausea, vomito - In caso di basso peso corporeo J GenIntern Med2007;22:

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35 Suggerimenti pratici 1. I pazienti oncologici con FA necessitano una valutazione multidisciplinare per pianificare la strategia antitrombotica 2. La neoplasia nel paziente fibrillante aumenta il rischio di stroke: se il paziente è già in NOACS, è possibile che continui dopo aver valutato l eventuale terapia mielosoppressiva e le interazioni farmacologiche 3. Nel pz naive sono di prima scelta i VKA e le eparine (esperienza clinica, possibilità di monitoraggio ed eventuale reversal)

36 Suggerimenti pratici 4. Basandosi sui dati relativi alla TVP la posologia dei NOACS utilizzata per la FA protegge nei confronti della TVP. Pertanto non bisogna aggiungere altri farmaci (LMWH) 5. I pazienti in NOACS che devono sottoporsi a radioterapia o chemioterapia non marcatamente mielosoppressiva possono continuare, eventualmente adattando il dosaggio in caso di alterazioni delle funzioni epatica e renale 6. In caso di radioterapia o chemioterapia mielosoppressiva è necessario un team multidisciplinare che discuta la riduzione posologica o la momentanea sospensione del NOACS

37 Considerare che: La funzione renale si può modificare rapidamente in caso di vomito, diarrea, disidratazione e con alcuni trattamenti chemioterapici La possibilità di insufficienza epatica (NOAC consentiti solo per Child Pugh A) con conseguente coagulopatia ed accumulo di farmaco

38 Vantaggi e svantaggi

39 CYP3A4 E responsabile del metabolismo ossidativo di rivaroxaban ed apixaban. Gli induttori di CYP3A4 assunti contemporaneamente a DOACS ne riducono l effetto Gli inibitori di CYP3A4 assunti contemporaneamente a DOACS ne aumentano la tossicità.

40 Glicoproteina P Trasportatore ATP-dipendente, che media l assorbimento e l escrezione dei farmaci. Nella membrana luminale ed apicale degli enterociti e nella membrana apicale delle cellule tubulari renali Rappresenta uno dei meccanismi di resistenza ai chemioterapici: la sua attività riduce l uptake di alcuni chemioterapici in alcune cellule tumorali

41 Nell intestino: escrezione delle sostanze assorbite nel lume intestinale, riducendone l assorbimento netto Nei canalicoli biliari e nei tubuli renali: escrezione dei farmaci, riducendone l assorbimento netto attraverso l eliminazione con bile ed urine Glicoproteina P

42 Vascular Health and Risk Management 2016:

43 Interazioni DOACS e farmaci CV

44 Interazioni farmacologiche e DOACS

45 Tabelle TheOncologist 2014;19:82 93

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48 DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling

49 Torniamo al caso clinico FA persistente, tentativi inefficaci di CV farmacologica ed elettrica La FA è l aritmia più comune che può insorgere durante o dopo chemioterapia In corso e radioterapia di trattamento CT adiuvante

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51 Caso clinico Dopo il primo ciclo PLTS G3 ( /mm3) In terapia con EBPM. CAD. Sospendo CardioASA per PLTpenia? Dal II ciclo somministrate dosi ridotte all 80%: non più PLTpenia ma progressiva anemizzazione (Hb 11.8 g/dl >>> 9.5 g/dl) Anemia in CAD in corso di chemioterapia, recente TVP. Lieve IRC (creatinina 1,5; egfr=48ml/min). EPO?

52 Caso clinico Termina i 4 cicli di chemioterapia adiuvante TC cranio/torace/addome con mdc: esiti di chirurgia. Non evidenza di ripresa di malattia. Rivalutazione oncologica: inizia il follow up. Il paziente richiede l avvio di DOAC Switch da EBPM a VKA o a DOAC?

53 Criteria for NOAC use in cancer patients requiring anticoagulation TheOncologist 2014;19: SANGUINAMENTO 2. PIASTRINE 3. COAGULAZIONE 4. FUNZIONE EPATICA 5. FUNZIONE RENALE 6. FARMACI

54 Grazie dell attenzione