Gli score prognostici nel danno epatico da alcol

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1 TEST NON INVASIVI IN GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA Roma, settembre 2017 Gli score prognostici nel danno epatico da alcol LUDOVICO ABENAVOLI M.D. Ph.D. UNIVERSITA MAGNA GRÆCIA - CATANZARO

2 ETA ANTICA Sumeri Antichi Egizi Antichi Greci Nuovo Testamento

3 MEDIOEVO Avicenna Jabir ibn Hayyan 1 a descrizione ddella distillazione VIII sec. D.C. Monaci Benedettini

4 ETA MODERNA

5 OGGI

6 ALCOL ETILICO molecola organica composta da un gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH 3 -CH 2 - OH presenta proprietà sia idrofile che lipofile ( amfofilo ) si forma naturalmente come prodotto dell ossidazione dello zucchero per fermentazione la maggior parte delle bevande alcoliche sono fermentate ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12-14% bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati

7 FARMACOCINETICA Assorbimento: avviene nel tratto gastro-intestinale La velocità di assorbimento dipende da: a) quantità di etanolo consumata b) concentrazione di etanolo nella bevanda c) velocità di consumo d) composizione del contenuto gastrico Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H 2 O nei vari tessuti La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione Rapido equilibrio: cervello, fegato, polmoni, rene Lento equilibrio: muscolo NB: l etanolo passa la barriera placentare

8 FARMACOCINETICA Eliminazione: Normalmente il 90-98% dell etanolo viene metabolizzato dal fegato Il 2-10% viene eliminato immodificato attraverso: a) urine b) polmone c) sudore d) lacrime e) saliva NB: tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua funzionalità sono associate a modificazioni del metabolismo dell etanolo

9 Secondo le Linee guida dell Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione, in accordo con le raccomandazioni dell OMS: la dose quotidiana che una persona in buona salute può concedersi senza incorrere in gravi danni non può essere stabilita da rigide norme, in quanto le variabili individuali sono tante Sulla base del consumo giornaliero delle diverse bevande alcoliche è stato quindi costruito un indicatore giornaliero, espresso in unità alcoliche (UA) e distinto per sesso

10 Unità alcolica (UA) quantità di alcol contenuta in un bicchiere piccolo (125 ml) di vino di media gradazione, o in una lattina di birra (330 ml) di media gradazione o in un bicchierino di superalcolico (40 ml) Un consumo moderato può essere indicato entro 2 UA/die per l uomo, di 1-2 UA per le donna e di una sola UA per gli anziani Per gli adolescenti fino a 15 anni, l OMS raccomanda l astensione totale dal consumo di alcol

11 CONSUMO ALCOLICO Consumo pro-capite in litri di alcol puro (>15 aa) WHO World report. 2014

12 ALCOL E SALUTE Trend del consumo alcolico in UE WHO European report. 2013

13 TIPO DI CONSUMO prevalenza di vino prevalenza di birra prevalenza di superalcolici

14 CONSUMO IN ITALIA ISS, Indagine ISTAT 2009

15 ALCOL E CIRROSI WHO European report. 2013

16 ALCOL E CIRROSI NIAAA report. 2014

17 DANNO DA ALCOL - Epatopatie (epatopatia acuta, Sdr Zieve, steatosi, epatopatia cronica, cirrosi epatica, epatocarcinoma) - Pancreatopatie (pancreatite acuta e cronica) - Sdr di Mallory-Weiss - Sdr Boerhaave - Gastroduodeniti - Tumori (orofaringe, esofago, laringe, mammella, fegato, colon) - Sdr feto-alcolica (FAS) - Impotenza - Aborto - Danno cerebrale - Polineuropatia - Miopatia - Cardiopatie - Deficit immunologici (facilità alle infezioni, tumori) - Reazioni con farmaci - Traumatologia (domestica, lavorativa, stradale) - Sdr da malassorbimento

18 PARADOSSO FRANCESE Il termine french paradox è stato coniato nel 1991 dall osservazione che nella popolazione francese, l incidenza di infarto del miocardio è circa la metà rispetto agli USA o Nord-Europa, nonostante la dieta dei francesi sia basata su un elevato consumo di burro e grassi animali La spiegazione consiste nella diffusa abitudine ad un moderato consumo di vino rosso, alimento ricco di sostanze anti-ossidanti come sono i polifenoli

19 Sintesi e immagazzinamento di aminoacidi, proteine, vitamine e grasso Metabolismo del glucosio Detossificazione Sintesi e drenaggio della bile Filtrazione ematica

20 DANNO EPATICO DA ALCOL Definizione di epatopatia alcolica: Malattia cronica del fegato in pazienti con uso abituale di grandi quantità di etanolo in assenza di altri fattori etiologici La soglia di rischio del consumo di etanolo non è stabilita univocamente: l assunzione di 40/80 gr di etanolo al giorno per 10 aa, può indurre epatopatia alcolica di grado severo Zakhari et al. Hepatology 2007 La comparsa dell epatopatia alcolica è inversamente correlata allo stato nutrizionale Abenavoli et al. WJG 2014 L ereditarietà sembra svolgere un ruolo nel determinismo della malattia Neuman et al. Exp Mol Pathol 2015

21 DANNO EPATICO DA ALCOL Abenavoli et al. RRCT 2016

22 DANNO EPATICO DA ALCOL Consumo alcolico inadeguato (10-30%) (1-20 anni) Steatosi e infiammazione (ASH) (20-40%) (5-10 anni) Epatite alcolica cronica (40-60%) (10-15 anni) Cirrosi alcolica Epatite alcolica acuta (20%) (4-10%) Insufficienza epatica Lucey et al. NEJM 2009

23 DANNO EPATICO DA ALCOL < < Razza

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25 DANNO EPATICO DA ALCOL < Genere volume di distribuzione ADH gastrica estrogeni risposta immunitaria

26 TRAPIANTO DI FEGATO EASL guidelines. J Hepatol 2016

27 DIAGNOSI DANNO ACUTO Sintomi principali - anoressia 27-77% - nausea e vomito 34-55% - dolore addominale 27-46% - perdita di peso 29-43% Segni clinici - epato-splenomegalia 71-81% - ascite 35% - encefalopatia (dal grado 1 al grado 4) 18-23% - sanguinamento gastro-intestinale 23% - ittero %

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29 ASPETTI DIAGNOSTICI ALT NAFLD NASH

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31 BIOPSIA EPATICA Gold standard diagnostico - infiltrato infiammatorio neutrofilo - corpi di Mallory - steatosi macrovescicolare - fibrosi perivenulare

32 DANNO EPATICO

33 SCORE DI FIBROSI EPATICA

34 SCORE DI FIBROSI EPATICA METAVIR Ishak Assenza di fibrosi = F0 Fibrosi periportale = F1 Rari setti di fibrosi = F2 0 : Assenza di fibrosi 1 : Interessamento degli spazi portali +/- setti 2 : Portite +/- iniziali setti 3 : Portite con iniziale fibrosi portoportale Fibrosi settale = F3 Cirrosi = F4 4 : Portite + fibrosi settale 5 : Fibrosi settale con noduli 6 : Cirrosi

35 COLLAGEN PROPORTIONATE AREA Tsochatzis et al. J Hepatol 2014 Calvaruso et al. Hepatology 2009

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37 DIAGNOSI NON INVASIVA Mueller et al. WJG 2014

38 MARCATORI INDIRETTI AST (aspartato aminotransferasi) ALT (alanina aminotransferasi) Sensibilità: 30-70% Specificità: 80-95% AST/ALT> 1 discrimina tra danno da alcool ed altre patologie I valori rientrano nella normalità 2-3 settimane dopo la completa astensione dall uso di bevande alcoliche Mueller et al. Liver Int 2015

39 MARCATORI INDIRETTI GGT (gamma glutamil transferasi) Aumenta per un meccanismo di induzione enzimatica indipendentemente dalla presenza o meno di danno epatico alcol-correlato Sensibilità: 70% Normalizzazione dopo 4-5 settimane di astinenza Falsi positivi: patologie epatobiliari, pancreatiti e terapie con farmaci induttori (antiepilettici, barbiturici, anticoagulanti)

40 MARCATORI INDIRETTI MCV (volume corpuscolare medio) v.n fl, aumenta sia per effetto tossico diretto dell alcool sulla sua membrana cellulare sia per il deficit di acido folico Si normalizza circa 3 mesi dopo la completa astensione dall uso di bevande alcoliche Sensibilità: 45-48% Specificità: 52-95% Falsi positivi: carenza di folati e/o di vit B12, patologie epatiche non alcol-correlate, ipotiroidismo, tabagismo

41 MARCATORI INDIRETTI Etanolemia indicatore di assunzione recente (max conc. tra ½ e 6 h) Velocità di eliminazione plasmatica: g/l/ora, in soggetti sani e moderati bevitori - > 0.3 g/l/ora negli alcolisti, per induzione enzimatica Limite di rilevabilità di 0.1 g/l Sensibilità > 90% Falsi positivi: per dosaggio interferenti

42 MARCATORI INDIRETTI Quando l analisi ha valenza medico legale, la positività deve essere confermata con metodica di II livello, poiché sostanze quali metanolo, propanolo e glicole etilenico hanno, seppur ad elevate concentrazioni, una reattività crociata con l alcol etilico, potendo dar luogo a falsi positivi. Metodi di conferma gascromatografia con rivelatore a ionizzazione di fiamma (GC-FID) o con spettrometro di massa (GC-MS)

43 MARCATORI INDIRETTI ETG (etilglucuronide) Metabolita dell etanolo ottenuto per coniugazione con l acido glucuronico Sensibilità e specificità: 90% Rilevabile dall ultima assunzione di alcool - nel siero fino a h - nelle urine fino ad 80 h

44 MARCATORI INDIRETTI La CDT è il marker più accurato di abuso alcolico cronico, dotato di notevole sensibilità e specificità (70-90%) Falsi positivi: colangite biliare primitiva epatite cronica a genesi autoimmuna ipertrasferrinemia, anche in corso di sideropenia gravidanza terapia estroprogestinica

45 MARCATORI INDIRETTI La cinetica di normalizzazione, a seguito di sospensione dall assunzione di alcolici, presenta un tempo di 1-15 giorni L interferenza dell alcol sulla sintesi della transferrina avviene per: inibizione dell attività delle glicosiltransferasi da parte dell etanolo o dell acetaldeide aumento dell attività della sialidasi epatica Dosaggio cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC)

46 PROGNOSI DANNO ACUTO EASL Guidelines. J Hepatol 2012 Abenavoli et al. WJG 2014

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48 ASH TEST AshTest (BioPredictive, Paris, France) combina le sei componenti del FibroTest/Actitest (GGT, ALT, bil tot, α2- macroglobulina, apolipoproteina A1 e aptoglobina), con i valori di AST attraverso uno specifico algoritmo diagnostico, aggiustato per età e genere Rudler et al. PlosOne 2015

49 ECOGRAFIA indagine di prima linea sicuro, facile da eseguire, accettato dal pz steatosi: iperecogenicità del parenchima epatico in contrasto con il rene o la milza (bright liver - fegato brillante) fibrosi: perdita della normale ecostruttura epatica (coarse liver echo pattern - fegato granuloso: segno di cirrosi) sensibilità: 60-94% specificità: 88-95% steatosi 30% Hamaguchi et al. Am J Gas 2007 limiti: variabilità inter- and intra-osservatore quantificazione della steatosi non possible

50 Hamaguchi et al. Am J Gas 2007 ECOGRAFIA

51 TC E RMN TC sensibilità: 73% specificità: 91% Lee et al. J Hepatol 2010 RMN sensibilità: 80% specificità: 71% Pilleul et al. Gastroenterol Clin Biol 2005

52 ELASTO RMN biopsia: steatosi steatosi semplice biopsia: steato-epatite steato-epatite severa Venkatesh et al. J Magn Reson Imaging 2013

53 ELASTOGRAFIA EPATICA biopsia x 100 sonda 2.5 cm Volume 1 cm 4 cm Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003

54 Fraquelli et al. Gut 2007

55 DIAGNOSTICA Foucher et al. Gut 2006

56 F1 5.9 kpa F2 7.5 kpa F3 9.5 kpa Lupsor-Platon and Badeaet. WJG 2015

57 IPERTENSIONE PORTALE APRI: AST-to-platelet ratio index Forns index FIB-4 Lok index LSPS score: LS x spleen diameter/platelet ratio Plt/Spl: platelet count/spleen diameter P2/MS: (platelet count) 2 /[monocyte fraction (%) segmented neutrophil fraction (%)] LS and LSPS score, most accurately predict clinically significant portal hypertension (HVPG 10 mmhg) in patients with alcoholic cirrhosis Cho et al. PlosOne 2015

58 LA ZONA GRIGIA Vizzuti et al. Gut 2009

59 CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER - CAP Sasso et al. Ultrasound Med Biol 2010 il CAP è in grado di definire la presenza di steatosi epatica e descrivere contemporaneamente il grado di fibrosi

60 CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER - CAP

61 ELASTO RMN vs ELASTOGRAFIA Imajo et al. Gastroenterology 2016

62 ACOUSTIC RADIATION FORCE IMPULSE - ARFI alternativa all elastografia utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato può essere usata durante l esame ecografico tradizionale utilizzando una forchetta di 4.24 kpa, distingue una fibrosi lieve da una fibrosi severa, con una sensibilità ed una specificità del 90% (AUROC: 0.90) Palmieri et al. J Hepatol 2011 Kiani et al. WJG 2016

63 SHEAR WAVE ELASTOGRAPHY (SWE) utilizza onde acustiche per valutare la rigità del fegato può essere usata durante l esame ecografico tradizionale distingue l assenza di fibrosi da una fibrosi severa, con una sensibilità ed una specificità del 70% (AUROC: 0.77) Ferraioli et al. J Ultrasound Med 2014 Samir et al. Radiology 2015

64 Mueller et al. WJG 2014

65 TAKE HOME MESSAGES Numerosi strumenti non invasivi sono stati sviluppati per la valutazione dell epatopatia alcolica Tuttavia i dati sul danno epatico da alcol sono attualmente scarsi se paragonati alle altre epatopatie Gli score laboratoristi necessitano di studi dedicati con una migliore validazione e definizione di cut-off L elastografia è una tecnica ottimale per diagnosticare i gradi avanzati di malattia I test non invasivi possono rappresentare un valido strumento di diagnosi e screening in epatologia

66 GRAZIE!!!