gliflozine nel DM1 la difesa

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Samuele Pisano
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1 Andrea Giaccari Centro per le Malattie Endocrine e Metaboliche andrea.giaccari@unicatt.it gliflozine nel DM1 la difesa CONGRESSO REGIONALE AMD-SID 2018 CONTROVERSIE IN DIABETOLOGIA DALLA RICERCA ALLE LINEE GUIDA

2 disclosure Il dr. Andrea Giaccari dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: Amgen Astra Zeneca Boehringer Ingelheim Eli-Lilly MSD Sanofi Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell ambito dell evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

3 «unmet needs» nel diabete tipo 1 l insulina è iniettata in periferia (non in porta): aumento del glucosio captato da tessuti periferici diminuita lipolisi aumento di peso l azione dell insulina non ha limiti : rischio per ipoglicemie non adeguata per iperglicemia post-prandiale: necessità di insuline fast acting (?)

4 glucose fluxes in humans OGTT: 75g bread: g pasta: 110g CONTROL INPUT glucose (5 grams) OUTPUT

5 glucose fluxes in insulin-treated diabetes risk of hypoglycemia INSULIN INPUT glucose OUTPUT

6 flux in glycosuria the amount of glucose lost in the urine depends exclusively from: 1. glycaemia 2. renal function (egfr) 100 when blood glucose reaches normal values glycosuria is virtually absent 0

7 glucose fluxes in insulin-treated diabetes INSULIN INPUT glucose OUTPUT

8 SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1 study design Dandona P, et al. Lancet Diabetes Endocrinol Epub ahead of print Dapagliflozin 5 mg + adjustable insulin (N=277) Eligible patients with HbA 1c % Screening period Lead-in period R 1:1:1 Dapagliflozin 10 mg + adjustable insulin (N=296) Placebo + adjustable insulin (N=260) Diet and exercise Screening period ( 28 Days) Lead-in period (8 weeks) 24-week double-blind short-term treatment period (1:1:1) 28-week patient- and siteblinded long-term treatment period Week 8 Week 24 Week 52

9 SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1 primary outcome: change in HbA1c over 24 weeks Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, baseline HbA1c: 8.5% % placebo + insulin dapa 5 mg + insulin dapa 10 mg + insulin

10 SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1 Percent change in total daily insulin dose over 24 weeks Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, % placebo + insulin dapa 5 mg + insulin dapa 10 mg + insulin

11 SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1 percent change in body weight over 24 weeks Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, % -1-2 placebo + insulin dapa 5 mg + insulin dapa 10 mg + insulin

12 SGLT2i in type 1 diabetes: DEPICT-1 serious adverse events Dandona P, et al. Lancet DE 5:864, 2017 dapa 5 + insulin (n=277) dapa 10 + insulin (n=296) placebo + insulin (n=260) Serious adverse event leading to study discontinuation 3 (1%) 4 (1%) 3 (1%) Hypoglycaemia At least one serious adverse event of hypoglycaemia 1 (<1%) 2 (1%) 1 (<1%) Hypoglycaemia leading to study discontinuation 1 (<1%) 0 1 (<1%) Ketone-related events One or more ketone-related serious adverse events 5 (2%) 8 (3%) 2 (1%) DKA leading to study discontinuation 1 (<1%) 5 (2%) 0 Death (<1%)

13 «unmet needs» nel diabete tipo 1 l insulina è iniettata in periferia (non in porta): aumento del glucosio captato da tessuti periferici diminuita lipolisi aumento di peso vantaggi degli SGLT-2i insieme con terapia insulinica: riduzione del glucosio captato da tessuti periferici aumento lipolisi riduzione di peso l azione dell insulina non ha limiti : rischio per ipoglicemie l azione dell insulina non ha limiti : ridotto rischio per ipoglicemie non adeguata per iperglicemia post-prandiale: necessità di insuline fast acting (?)

14 gliflozins are phloridzin analogues SGLT-2 selective dual SGLT inhibitor CH 3 CH 3 HO OH O HO OH O HO O HO dapagliflozin Cl HO HO S O sotagliflozin Cl HO OH HO O HO empagliflozin Cl HO O O OH S F HO HO HO OH O O HO O OH OH phloridzin HO HO O CH 3 canagliflozin

SGLT-1,2i in T2DM (sotagliflozin) mean % change in HbA1c 0-1.0 pbo 75 mg HbA1c 200 mg 200 mg bid 400 mg 10-0.2 20-0.

15 SGLT-1,2i in T2DM (sotagliflozin) mean % change in HbA1c pbo 75 mg HbA1c 200 mg 200 mg bid 400 mg part of the efficacy is 30 Rosenstock J et al.: Diabetes Care 38:431, glycosuria pbo 75 mg 200 mg independent from glycosuria grams/24 h 200 mg bid 400 mg

16 SGLT-1,2i (sotagl.) in T2DM+CKD egfr< 60 ml/min; efficacy based only on gut plasma glucose active GLP-1 placebo sotagliflozin 6 5 mg/dl pmol/l delayed glucose peak Zambrowicz B et al.: Clin Ther 37:71, increased GLP hours

17 MoA of dual SGLT inhibition SGLT-2 inhibition renal SGLT-1 inhibition appears negligible glycosuria sotagliflozin SGLT-1 inhibition slow glucose absorption lower blood glucose (mostly fasting) other potential protective effects on CV euglycemia lower post-prandial glucose increased GLP-1

18 dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 3 primary endpoint: HbA1c<7% + no sev. hypo + no DKA 30 sotagliflozin placebo % Difference, 13.4 percentage points (95% CI, ) P< Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017

19 dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 3 change in HbA1c over 24 weeks Garg SK et al.: NEJM 377:2337, baseline HbA1c: 8.3% placebo + insulin sotagliflozin + insulin %

20 dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 3 mean change in basal and bolus insulin doses baseline iu/day LS mean change from baseline (IU/day) total insulin dose sotagliflozin -0.1 placebo treatment difference = IU (95% CI ) p < Garg SK et al.: NEJM 377:2337, 2017 basal insulin dose +0.9 treatment difference = IU (95% CI ) p < bolus insulin dose -1.1 treatment -3.9 difference = IU (95% CI ) p < 0.001

21 dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 2 change in HbA1c after insulin optimization screening: HbA1c ~ IDMC NO HbA1c IDMC: Insulin Dose Monitoring Committee % baseline HbA1c ~ placebo + insulin sotagliflozin insulin sotagliflozin insulin Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981,

dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 2 documented blood glucose 70 mg/dl, 52 wks 0 LSM change from baseline sota 200 + insulin sota 400 + insulin placebo + insulin 0 LSM difference from placebo

22 dual SGLTi in type 1 diabetes: intandem 2 documented blood glucose 70 mg/dl, 52 wks 0 LSM change from baseline sota insulin sota insulin placebo + insulin 0 LSM difference from placebo sota insulin sota insulin placebo + insulin events/patient/year p<0.001 p<0.001 events/patient/year Danne T et al.: Diabetes Care 41:1981, p=0.006 p=0.012

23 CANVAS & EMPAREG: MACE (primary outcome) CV Death, Nonfatal Myocardial Infarction or Nonfatal Stroke patients with event (%) placebo canagliflozin empagliflozin CANVAS: only patients with previous CV event 5 years 6 Neal B et al.: NEJM 377, 2097, 2017; Zinman B et al.: NEJM 373:2117, 2015 Wanner K et al.: NEJM 375:323, 2016; Mahaffey KW et al.: Circulation 137:323, 2018

24 CANVAS: renal outcomes new onset of micro and macro albuminuria patients with event (%) new onset microalbuminuria placebo canagliflozin new onset macroalbuminuria HR 0.80 (95% CI ) HR 0.58 (95% CI ) Perkovic V, et al. Lancet DE 6:691, years

25 «unmet needs» nel diabete tipo 1 l insulina è iniettata in periferia (non in porta): aumento del glucosio captato da tessuti periferici diminuita lipolisi aumento di peso vantaggi degli SGLT-2i insieme con terapia insulinica: riduzione del glucosio captato da tessuti periferici aumento lipolisi riduzione di peso l azione dell insulina non ha limiti : rischio per ipoglicemie non adeguata per iperglicemia post-prandiale: necessità di insuline fast acting (?) l azione dell insulina non ha limiti : ridotto rischio per ipoglicemie non adeguata per iperglicemia post-prandiale (solo sota): insuline fast acting inutili (?)

26 gliflozine nel DM1 le gliflozine NON sostituiscono l insulina è necessaria educazione per prevenire edka tuttavia le gliflozine riducono HbA1c e gran parte degli effetti dell insulinizzazione periferica senza aumentare il rischio per ipoglicemie

27 Francesca Ilaria Teresa Simona Serena Gian Pio Flavia Chiara Rachele

29 domande per la «corte popolare» La prossima prescrivibilità degli SGLTi potrebbe rappresentare una vera innovazione per gran parte dei pazienti con diabete tipo 1

30 domande per la «corte popolare» I vantaggi ottenibili con la tecnologia (microinfusori, ecc.) sono certamente superiori a quelli ottenibili con SGLTi

31 domande per la «corte popolare» I vantaggi degli SGLTi (riduzione di HbA1c senza aumento ipo, perdita di peso) superano lo svantaggio dell aumentato rischio di edka

32 domande per la «corte popolare» Una volta prescritto un SGLTi, come pensate di gestire il rischio edka? - misuratori chetoni a tutti? - educazione specifica? - algoritmi insulina?

34 flux in glycosuria g/day 150 g/day 0,5 mg kg -1 min-1 1,5 mg kg -1 min -1

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