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1 CETUXIMAB per l'indicazione: trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per EGF e con gene KRAS non mutato ( ) Specialità: ERBITUX (Merck KGaA) Forma farmaceutica: 1 flaconcino da 50 ml, soluzione per infusione 2 mg/ml - Prezzo: euro ATC: L01XC06 Categoria terapeutica: ANTINEOPLASTICI, ANTICORPI MONOCLONALI Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wildtype) in combinazione con chemioterapia; in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: INSERITO con NOTA LIMITATIVA: In associazione a chemioterapici con nota limitativa: limitatamente alla prima linea di trattamento in pazienti con: tumore primario del colon-retto che sia stato già resecato o potenzialmente resecabile, metastasi confinate a livello del fegato e non resecabili, stato di salute sufficientemente buono da consentire l intervento chirurgico di resezione del tumore colonrettale primario e di resezione epatica se le metastasi divengono resecabili dopo trattamento con cetuximab. Indicazione in monoterapia con nota limitativa: limitatamente alla III linea di trattamento dopo fallimento di chemioterapie contenenti oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti ad irinotecan. Commenti: La Commissione sottolinea che nell utilizzo in II linea non è dimostrato un aumento della sopravvivenza e quindi conferma il parere negativo precedentemente espresso. Ritiene, invece interessanti i dati relativi alla prima linea in associazione a chemioterapia, in particolare quei pazienti con metastasi epatiche (singole metastasi o poche metastasi) che a seguito del trattamento divengono resecabili. In questa tipologia di pazienti, infatti, si osserva una sopravvivenza del 30% a 10 anni e quindi l associazione di cetuximab permette di aumentare complessivamente la sopravvivenza in questo sottogruppo di pazienti perché permette di ridurre le metastasi in modo da renderle operabili. Anche la III linea nei pazienti K-ras non mutati il farmaco ha dimostrato un aumento della sopravvivenza. Caratteristiche del prodotto Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell angiogenesi, della migrazione cellulare e dell invasione/metastasi cellulare. Cetuximab si lega all EGFR con un affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell EGFR, inibendo così la funzione del recettore. Esso inoltre induce l internalizzazione dell EGFR, il che può provocare la down-regulation dell EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC). Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS è un trasduttore centrale del segnale a valle per l EGFR.

2 Nei tumori, l attivazione del gene KRAS da parte dell EGFR contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici. La mutazione del gene K- RAS in determinati 'punti caldi' (principalmente i codoni 12 e 13) comportano l attivazione costitutiva della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell EGFR. [1] Inquadramento della patologia Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo, l' intervento chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori possibilità di cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 50%. Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica. La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III) [2]. In Italia secondo il registro AIRT(associazione italiana registro tumori), nel periodo è risultato al 5 posto in termini di frequenza tra le neoplasie diagnosticate negli uomini, e al 3 fra le donne [3]. Le stime per la regione Veneto indicano un totale di 3787 casi/anno con una maggiore incidenza nella popolazione maschile, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2006 si sono verificati 821 decessi fra gli uomini e 684 fra le donne [4]. Non è possibile stabilire la percentuale di pazienti con malattia metastatica. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (v3.2009) per il trattamento del carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come trattamento di prima linea bevacizumab o cetuximab in associazione a diversi regimi chemioterapici [5]. In particolare, per i pazienti in grado di tollerare una terapia chemioterapica intensiva i trattamenti raccomandati come prima linea sono rappresentati da: capecitabina-oxaliplatino ± bevacizumab/cetuximab oppure FOLFOX ± bevacizumab/cetuximab (entrambi grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure con un regime a base di FOLFIRI (entrambi grado di raccomandazione 2A), con cetuximab + FOLFIRI o cetuximab + irinotecan (entrambi grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento in seconda linea con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea con cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato. FOLFIRI + bevacizumab oppure FOLFIRI ± cetuximab (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con capecitabinaoxaliplatino oppure con FOLFOX o con cetuximab + irinotecan (grado di raccomandazione 2A) o con panitumumab monoterapia (indicazione non registrata). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan; quando questo regime non è tollerato è raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea con cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato. I pazienti trattati con cetuximab + irinotecan possono essere trattati con FOLFOX o CapeOX (grado di raccomandazione 2A). bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure FOLFIRI oppure capecitabina-oxaliplatino oppure FOLFOX (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento con cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia; i pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al trattamento con irinotecan e quindi all associazione cetuximab + irinotecan. Anche in questo caso, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia è consentito solo nei pazienti che non tollerano l associazione cetuximab + irinotecan. FOLFOXIRI (grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa terapia devono essere trattati con cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Le linee guida raccomandano l'utilizzo del cetuximab o panitumumab nei pazienti con gene k-ras non mutato e di non includere od escludere pazienti al trattamento sulla base dei livelli di espressione dell'egfr, in quanto questo parametro risulta essere poco predittivo. Qualora il cetuximab sia stato

3 utilizzato in prima linea, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in seconda o terza linea non è raccomandato. Non ci sono dati che supportano l' utilizzo del panitumumab dopo fallimento con cetuximab e viceversa. Le linee guida AIOM 2009 raccomandano l'utilizzo del cetuximab in pazienti EGFR+ con k-ras non mutato indipendentemente dalla linea di trattamento, sia in associazione a regimi con irinotecan e/o fluoro pirimidine e/o Oxaliplatino, sia in monoterapia nei pazienti pretrattati con intolleranza ad irinotecan (grado di raccomandazione B) [6]. Trattamenti alternativi Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-vegfr, è utilizzabile in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine. Recentemente è stato approvato l'utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti-egfr, per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato. Altri anticorpi monoclonali approvati in Italia per il trattamento del carcinoma colonrettale: Farmaco Indicazione Decisione PTORV Bevacizumab Panitumumab In combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine Come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato (wildtype). Bevacizumab/5 FU/Acido Folinico ± Irinotecan: richiesta motivata per il trattamento di prima linea. Bevacizumab + fluoropirimidine: da utilizzarsi nel trattamento in seconda linea. SOSPESO (DATA 07/04/09) Dati di efficacia Cetuximab in prima linea (Studio CRYSTAL e OPUS). Lo studio CRYSTAL ha confrontato il trattamento con cetuximab in aggiunta al regime FOLFIRI rispetto al solo FOLFIRI, come intervento di prima linea. La durata media del trattamento con cetuximab è stata di 25 settimane. Lo studio, di fase III, randomizzato e controllato è stato disegnato per valutare l efficacia su di una popolazione di 1217 pazienti selezionati sulla base dei livelli di espressione dell EGFR, senza considerare lo stato mutazionale del gene K-ras. Fra i pazienti reclutati solo il 3.5% aveva uno stato di performance ECOG pari a 2, per il restante 96.5% era compreso fra 0 e 1. Secondo la classificazione della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PF), lo stato di salute di un paziente può variare da 0 per i pazienti in grado di condurre normali attività senza alcuna restrizione, a 5 in caso di morte. I risultati presentati al meeting dell ASCO 2007, evidenziavano un miglioramento nel braccio sperimentale della Progression Free Survival, scelta come misura di efficacia primaria, di 0.9 mesi (8.9 vs. 8.0 mesi; p=0.036), ed un miglioramento di outcome secondari a favore del cetuximab, come la percentuale di risposta complessiva (46.9% vs. 38.7%; p=0.005), la percentuale di metastasi operate (7.0% vs. 3.7%) e la percentuale di resezione epatica con intento curativo prima della progressione della malattia (4.8 % vs. 1.7%; Odds Ratio per il cetuximab, 3.02; IC 95%;p=0.002) [7]. I risultati definitivi su 1198 pazienti, pubblicati di recente [8], hanno mostrato un miglioramento della PFS al limite della significatività (HR per progressione: 0.72; p=0.048) e una differenza non significativa nella sopravvivenza complessiva (HR per morte: 0.93; p=031). È stato pertanto effettuata un' analisi genetica retrospettiva su di un campione di 540 pazienti, non pianificata nel protocollo dello studio, ha permesso di correlare l efficacia del cetuximab allo stato

4 mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con K-ras non mutato (n=348) il trattamento con cetuximab, rispetto al controllo, migliora la PFS mediana (9.9 vs. 8.7 mesi; HR 0.684, IC95%, p=0.02) e la risposta complessiva (59.3% vs. 43.2%; p=0.0025), mentre la sopravvivenza complessiva non è risultata statisticamente significativa (HR: 0.84 [ ]). Nel sottogruppo con K-ras mutato (n=192), il trattamento con cetuximab determina un peggioramento rispetto al gruppo di controllo, statisticamente non significativo, della PFS (7.6 vs 8.1 mesi; p=ns), della percentuale di risposta complessiva (36.2% vs. 40.%; p=0.46) e della sopravvivenza complessiva (17.5 vs mesi; p=ns) [8]. Lo studio OPUS ha confrontato l efficacia, in prima linea, del cetuximab ± FOLFOX-4. La durata media del trattamento con cetuximab è stata di 24 settimane. Anche questo studio è stato inizialmente disegnato per valutare l efficacia su di una popolazione arruolata in base a i livelli di espressione dell EGFR, e solo successivamente è stata analizzata l efficacia in funzione dello stato mutazionale del gene K-ras. Lo studio, di fase II, randomizzato, ha arruolato 337 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, non trattati precedentemente ed aventi uno status di performance ECOG pari a 2 solo nel 9.5% dei pazienti, la restante parte era compresa fra 0 ed 1. La percentuale di risposta complessiva (risposta completa + risposta parziale) scelta come misura di esito primaria, è stata del 46% nel braccio sperimentale e del 36% nel braccio di controllo (p=0.064), mentre la PFS mediana è rimasta invariata (7.2 vs. 7.2 mesi; HR 0.93, log-rank p=0.617) [1]. E' stata osservata anche un aumento della percentuale di resezioni epatiche a favore del braccio trattato con cetuximab, 4.7% vs 2.4% [9]. Successivamente è stata condotta un analisi genetica sul campione tissutale di 233 pazienti correlando la risposta al cetuximab con lo stato mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con gene kras non mutato (n=134) i pazienti trattati con cetuximab (n=61) hanno avuto una percentuale di risposta complessiva maggiore rispetto al gruppo di controllo (n=73): 61% vs. 37.0% (Odds Ratio 2.54; p=0.011); è stato osservato anche un lieve miglioramento, di circa 15 giorni, della PFS mediana (7.7 vs. 7.2 mesi; HR 0.5, p=0.0163) e della percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 6 (66% vs. 54%), 9 (47% vs. 27%) e 12 mesi (30% vs. 13%). La percentuale di resezione epatica è stata del 9.8% nel gruppo cetuximab (n=61) e del 4.1% nel gruppo di controllo (n=73); a giudizio degli sperimentatori questo dato và interpretato con cautela dato il limitato numero di pazienti [9]. Nel sottogruppo con gene kras mutato (n=99), il trattamento con cetuximab ha determinato un peggioramento, rispetto al controllo, della percentuale di risposta e della mpfs [8], inoltre la percentuale di resezione epatica è stata simile nei due bracci (1.9% vs. 2.1%). Cetuximab in aggiunta ad irinotecan in seconda linea (Studio EPIC). Nello studio EPIC di fase III, 1298 pazienti naїve al trattamento con irinotecan e non responsivi al trattamento con fluoropirimidine ed oxaliplatino, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere come seconda linea, cetuximab in aggiunta ad irinotecan oppure solo irinotecan. La durata media del trattamento è stata di 14 settimane per il cetuximab, 13.1 settimane per l'irinotecan associato a cetuximab e 9.9 settimane per l'irinotecan in monoterapia. L end-point primario non è stato raggiunto, infatti la sopravvivenza complessiva nel braccio cetuximab è irrilevante: 10.7 vs mesi (HR 0.98; IC 95%, ; log-rank p=0.71). Il tempo di progressione libero da patologia è stato di 4.0 mesi per il braccio d intervento e di 2.6 mesi per il braccio di controllo (HR 0.692; IC 95%, ; log-rank p ) [10]. Il protocollo iniziale non prevedeva tra i criteri d inclusione un analisi sullo stato mutazionale del gene K- ras, infatti i pazienti sono stati arruolati sulla base dei livelli d'espressione dell' EGFR. Successivamente, è stata condotta un analisi retrospettiva analizzando lo stato mutazionale del gene K-ras sul campione tissutale di 300 pazienti, evidenziando una maggiore risposta al cetuximab, in termini di sopravvivenza complessiva, nel sottogruppo con gene K-ras non mutato, rispetto ai pazienti con K-ras mutato (10.9 vs. 8.4 mesi). Questi dati seppur predittivi di una maggior risposta nei pazienti con k-ras non mutato, non dimostrano l efficacia del cetuximab in seconda linea, in quanto nel sottogruppo di pazienti con k-ras non mutato (n=192), il trattamento con cetuximab (n=97) determina un peggioramento della sopravvivenza complessiva rispetto al controllo (n=95): 10.9 mesi vs mesi (HR 1.29; IC 95%, , Logrank p=0.1755). Anche la PFS mediana non è stata statisticamente migliore nel sottogruppo K-ras non mutato trattato con cetuximab rispetto al controllo, (4.0 vs. 2.8 mesi; HR 0.773; IC 95%, , Log-rank p=0.0954). Mentre nel sottogruppo con K-ras mutato non si è registrato nessun miglioramento della PFS (2.6 vs. 2.7 mesi) [1]. Tuttavia và considerato che il 46.9% dei pazienti in monoterapia con irinotecan hanno poi ricevuto anche cetuximab, provocando una distorsione nell analisi dei dati. Gli autori hanno condotto un analisi post-hoc per minimizzare l interferenza del cetuximab, tuttavia questi dati sono relativi al protocollo iniziale e non considerano lo stato mutazionale del gene k-ras [10].

5 Cetuximab monoterapia in terza linea, dopo regimi a base di irinotecan e oxaliplatino. L efficacia e la sicurezza del cetuximab come singolo agente in pazienti refrattari od intolleranti a terapie contenenti irinotecan ed oxaliplatino, sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in aperto, di fase III [11]. La selezione dei pazienti inclusi nello studio è avvenuta valutando i livelli di espressione dell EGFR, ma non lo stato mutazionale del gene K-ras. Complessivamente sono stati arruolati 572 pazienti, 287 dei quali sono stati trattati con cetuximab e le migliori terapie di supporto (BSC) e 285 trattati con le sole BSC; la durata media del trattamento con cetuximab è stata di 8 settimane. L end-point primario era valutare la sopravvivenza complessiva (OS). Le caratteristiche dei pazienti al basale risultano omogenee tra i due bracci; và sottolineato che il numero di pazienti con uno stato di performance ECOG <2, erano circa il 77%, solo il 23% con un PF uguale a 2. E' stato osservato un lieve miglioramento della sopravvivenza complessiva nel braccio trattato con cetuximab (6.1 vs. 4.6 mesi; HR 0.77; IC 95%, p=0.005; con percentuale di sopravvivenza a 6 e 12 mesi rispettivamente del 50 e 21% nel braccio di trattamento versus il 33 e 16% nel braccio BSC). Nessun miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS), (1.9 vs. 1.8 mesi; HR 0.68, IC 95%; p<0.0001) [1,11]. Successivamente, recuperando campioni di tumore di 394 pazienti, su 572, ed analizzando il DNA genomico è stata condotta un analisi retrospettiva per evidenziare un eventuale correlazione tra lo stato mutazionale del gene k-ras e la risposta al cetuximab [12]. E emerso che nei pazienti con K-ras non mutato il trattamento con cetuximab, comparato con la BSC, migliora la sopravvivenza complessiva mediana (9.5 vs. 4.8 mesi; HR per morte 0.55; IC 95%, p<0.001) e la sopravvivenza libera da progressione (3.7 vs. 1.9 mesi; HR per progressione o morte, 0.4; IC 95%, p<0.001), mentre tra i pazienti con gene K-ras mutato non si è riscontrata nessuna differenza di esito significativa tra il trattamento con cetuximab e la BSC. OSSERVAZIONI: E importante sottolineare che il protocollo iniziale degli studi sopradescritti non prevedeva come criterio d inclusione lo stato mutazionale del gene K-ras, ma era richiesto un test di positività all EGFR, per cui gli studi non forniscono informazioni circa l efficacia su pazienti con un normale livello di espressione dell EGFR ma con gene K-ras non mutato. A tal proposito le linee guida del NCCN 2009, raccomandano di trattare i pazienti con anticorpi anti EGFR sulla base dello stato mutazionale del gene kras, indipendentemente dal livello d' espressione dell' EGFR [5]. Infine si segnala che recenti studi clinici [13; 14; 15] hanno evidenziato che i pazienti con mutazioni del gene BRAF, ma con gene K-ras non mutato, hanno una bassa percentuale di risposta al trattamento con anticorpi monoclinali anti-egfr. Questa evidenza, che tuttavia necessita di ulteriori studi clinici, potrebbe ottimizzare l utilizzo del cetuximab, consentendo una maggiore selettività della popolazione target aumentando la probabilità di efficacia, evitando l'esposizione ad un trattamento non privo di effetti avversi ed il cui utilizzo condiziona la scelta delle terapie successive. Si ricorda a questo proposito che l' utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti EGFR, non è raccomandato nei pazienti già trattati con cetuximab.

6 I risultati degli studi pubblicati sono riepilogati nella seguente tabella: Referenza Pazienti e trattamento Disegno e fase Misure di esito Van Custem E. et al, NEJM 2009; 360: Studio CRYSTAL [8] Analisi retrospettiva condotta su 540 pz. dello studio Crystal, eseguendo analisi mutazionale del gene Kras. 348 pz con gene Kras non mutato: 172 trattati con cmab+folfiri e 176 con FOLFIRI. 192 pz con gene Kras mutato: 105 trattati con cmab+folfiri e 87 con FOLFIRI. Il trattamento con cmab prevedeva: 1 dose 400mg/m2/sett i.v., mantenimento 250mg/m2/sett i.v Analisi retrospettiva dello studio CRYSTAL (RCT di fase III) End-point I: PFS End-point II: OS Risultati principali efficacia Nel pz. con Kras non mutato il cmab + FOLFIRI vs. FOLFIRI: - PFS: 9.9 vs. 8.7 mesi; (p=0.0167) - % di risposta complessiva: 59.3% vs 43.2% (p=0.0025). - OS: 24.9 vs.21 mesi (p=ns) Nessun miglioramento nel sottogruppo con Kras mutato. Jadad score Non valutabile Bokemeyer C. ed al, JCO 2009; 27: Studio OPUS [9] Analisi retrospettiva condotta su 233 pz. dello studio OPUS, eseguendo analisi mutazionale del gene Kras. 134 pz con gene Kras non mutato: 61 trattati con cmab +FOLFOX-4 e 73 con FOLFOX pz con gene Kras mutato: 52 trattati con cmab+folfox-4 e 47 con FOLFOX-4. Il trattamento con cmab prevedeva: 1 dose 400mg/m2/sett i.v., mantenimento 250mg/m2/sett i.v Analisi retrospettiva dello studio OPUS (studio clinico, randomizzato, in aperto di fase II) End-point I: % di risposta complessiva (risposta completa + parziale) End-point II: PFS Nei pz. con Kras, non mutato cmab+folfox-4 vs. FOLFOX-4: - OR: 61% vs 37% (p=0.011) - PFS: 7.7 vs 7.2 mesi (p=0.0163). Nessun miglioramento nel sottogruppo con Kras mutato. Non valutabile Sobrero A. et al, J Clin Oncol 2008;26: Studio EPIC [10] 1298 pz con carcinoma metastatico colonrettale, esprimente il recettore per EGF, già trattati con oxaliplatino e fluoropirimidine. Cmab: 1 dose 400mg/m2/sett i.v., mantenimento 250mg/m2/sett i.v.+ Ir 350mg/m2 ogni 3 sett i.v.(n=648) Ir: 350mg/m2 ogni 3 sett i.v. (n=650) RCT fase III in aperto random 1:1 ITT analisi ad interim End-point I: OS End-point II: PFS, risposta completa, QOL Cmab + Ir vs. Ir: - OS: 10.7 vs 10.0 mesi (p=0.71) - mpfs: 4.0 vs 2.6 mesi (log-rank p<0.0001) - % di risposta: 16.4% vs. 4.2%. 3 EPAR [1] Analisi retrospettiva condotta su 300 pz dello studio EPIC, eseguendo analisi Analisi retrospettiva End-point I: OS End-point II: PFS Nei pz. con Kras, non mutato cmab+ir vs. Non valutabile

7 mutazionale del gene Kras. 192 pz con gene Kras non mutato: 97 trattati con cmab+ir. e 95 con Ir. 108 pz con gene Kras mutato: 49 trattati con cmab+ir. e 49 con Ir. Ir: - OS: 10.9 vs 11.6 mesi (p=0.712) - PFS: 4.0 vs 2.8 mesi (log-rank p=0.0954). Jonker D. et al, N Engl J Med 2007;357: Studio NCIC CO.17 [11] 572 pz con carcinoma colonrettale, esprimente il recettore per EGFR, già trattati con irinotecan, oxaliplatino e fluoropirimidine. Cmab: 1 dose 400mg/m2/sett i.v., mantenimento 250mg/m2/sett i.v. + BSC (n=287) BSC (n=285) RCT fase III in aperto random 1:1 analisi ITT OS Cmab + BSC vs. BSC: - OS: 6.1mesi vs 4.6 mesi (p=0.005). - HR per morte o progressione della malattia: 0.68 (p<0.001). 3 Karapetis C. et al, NEJM 2008; 359: [12] Analisi retrospettiva su 394 pz dello studio precedente, eseguendo analisi mutazionale del gene Kras. 164 pz con k-ras mutato: 81 trattati con cmab+bsc, 83 con BSC. 230 con k-ras non mutato: 117 con cmab+bsc, 113 con BSC. Analisi retrospettiva OS nel pazienti con Kras non mutato e Kras mutato. Nei pz. con Kras non mutato il cmab rispetto al controllo determina: - OS: 9.5 mesi vs 4.8 mesi; - % di sopravvivenza ad 1 anno: 28.3% vs 20.1% (P<0.001); - PFS: 3.7 vs. 1.9 mesi (p<0.001). Non valutabile mpfs: Sopravvivenza Libera da Progressione Mediana BSC: best supportive care Ir: irinotecan PFS: progression free survival OS: overall survival OR: risposta complessiva *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

8 Dati di sicurezza Il cetuximab ha un profilo di sicurezza non trascurabile, includente eventi fatali. Il trattamento determina in modo frequente ipomagnesia, ipokalemia, reazioni cutanee (rush acneiforme, prurito, necrosi cutanea, alterazioni a carico delle unghie), reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all infusione a volte anche letali (capogiri, febbre, dispnea, broncospasmo, shock, infarto del miocardio, arresto cardiaco). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequenti osservati utilizzando il cetuximab in associazione ad altri chemioterapici o come singolo agente sono riportati nella tabella 1. Tendenzialmente si è osservato un effetto additivo di tossicità senza un particolare sinergismo. Fra tutti i pazienti deceduti entro 30 giorni dalla data di ultima somministrazione (n=149), un decesso è stato correlato alla tossicità del solo cetuximab ed è stato osservato nel braccio di trattamento in associazione all irinotecan [1]. L utilizzo del cetuximab in associazione determina un lieve aumento della frequenza di eventi avversi cardiaci; nello studio EPIC l aggiunta di cetuximab all irinotecan ha determinato eventi avversi cardiaci di grado 3 o 4 nel 3% della popolazione, rispetto al 2.1% osservato con irinotecan. Nello studio CRYSTAL l incidenza è maggiore, infatti è il 5.5% della popolazione trattata con cetuximab ad aver riportato un evento avverso cardiaco di grado 3 o 4, rispetto al 3.0% osservato con il regime FOLFIRI. L' utilizzo del cetuximab in associazione al regime FOLFOX-4 ha determinato rispetto al comparator, una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4, fra cui eritrodisestesia planto-palmare (4% vs. 0.6%), trombocitopenia (4% vs. 2%), anemia (4% vs.2%) a una ridotta incidenza di neuropatia periferica sensoriale (4% vs. 7%).

9 Tabella 1: eventi avversi più frequenti (di grado 3 o 4) Evento avverso di grado 3 o 4 Cetuximab + BSC (n=288) * [11] BSC (n=274)* [11] Cetuximab + Irinotecan (n=638) ** [10] Irinotecan (n=629)** [10] Cetuximab + FOLFIRI (n=600) *** [8] FOLFIRI (n=602)*** [8] Cetuximab + FOLFOX-4 **** (n=168) [9] FOLFOX- 4**** (n=170) [9] Diarrea 28.8% 1.6% 15.2% 10.5% 14% 7% Neutropenia 17.6% 13.5% 26.7% 23.3% 30% 34% Fatica 33.3% 26.3% 9.2% 4.9% 5.0% 4.5% 4% 3% Leucopenia 4.5% 3.5% 7.0% 4.8% 7% 6% Rash 11.8% 0.4% 5.3% 0.2% 7.7% 0% 11% 0.6% Ipomagnesia 5.8% 0% 1.4% 0.2% 1.8% 0.2% Dermatite acneiforme 5.0% 0% Reazioni cutanee 18% 0.6% Dispnea 16.3% 12.4% Dolore addominale 14.2% 15.7% 8.2% 5.9% Vomito 5.6% 5.5% 6.1% 6.4% 4.5% 5.0% Embolia polmonare 3.8% 2.7% *La durata del trattamento è stata di 8 settimane ** La durata del trattamento è stata di14 settimane *** La durata del trattamento è stata di 25 settimane **** La durata del trattamento è stata di 24 settimane

10 Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 70 studi clinici in fase di reclutamento con cetuximab per il trattamento del carcinoma colorettale. Solo 17 studi hanno incluso nel disegno del protocollo la condizione mutazionale del gene Kras; fra questi si segnalano studi in cui cetuximab è stato associato a diversi schemi terapeutici (FLOX, FOLFOX-7, FOLFOX-6, erlotinib, capecitabina, oxaliplatino e capecitabina, irinotecan). Un interessante studio di fase II, non ancora in fase di reclutamento, ha l' obiettivo di valutare l' efficacia e la sicurezza del panitumumab in pazienti, con Kras non mutato, refrattari al trattamento con cetuximab [16]. Allo stato attuale, pazienti trattati con cetuximab non possono beneficiare del trattamento con panitumumab (e viceversa). Nell' osservatorio sperimentazioni dell' AIFA, sono registrate 16 studi con cetuximab per il tumore del colon-retto, di cui solo tre considerano lo stato mutazionale del Kras. Fra questi si segnala lo studio GOIM, in fase di approvazione, con lo scopo di valutare l' efficacia del cetuximab in associazione al regime FOLFIRI, seguito da cetuximab ± FOLFOX [17]. Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l' inserimento del cetuximab in associazione a chemioterapia per il trattamento del carcinoma del colon-retto in pazienti esprimenti l'egfr e con gene K-ras non mutato. I dati d' efficacia derivano da due studi clinici con risultati modesti, che hanno arruolato pazienti poco rappresentativi della popolazione reale, la valutazione sul genotipo non mutato è stata condotta in modo retrospettivo, su di un campione di popolazione limitato. Inoltre l' analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta ha considerato il vantaggio economico derivante dalla maggiore percentuale di resezione di metastasi epatiche con cetuximab. I dati su cui poggia l' analisi non consentono un' analisi robusta, inoltre non sono stati considerati i costi derivanti dalla gestione di eventi avversi [18]. Nessuna raccomandazione è stata espressa in merito all' utilizzo del cetuximab in monoterapia dopo fallimento con irinotecan ed oxaliplatino. In Inghilterra l' azienda produttrice ha richiesto l' inserimento nel servizio sanitario del cetuximab limitatamente all'indicazione in prima linea nel trattamento del carcinoma del colon retto esprimente l'egfr ed il Kras non mutato. I dati presentati per questa indicazione, inizialmente poco convincenti, hanno permesso al NICE di raccomandare il cetuximab solo dopo presentazione di ulteriori dati. Pertanto il NICE ha raccomandato l' utilizzo in associazione al regime FOLFOX oppure, in caso d' intolleranza all' oxaliplatino, al regime FOLFIRI, limitatamente ai pazienti con: massa tumorale resecabile; metastasi confinate a livello del fegato e non resecabile; buono stato di salute da consentire l' intervento chirurgico; durata del trattamento fino alla 16 settimana, dopodiché valutazione per la resezione epatica. L'azienda ha pattuito un rimborso del 16% per ogni paziente trattato con cetuximab in associazione al regime FOLFOX [19]. L' agenzia francese Has-France raccomanda l'inserimento del cetuximab sia in monoterapia che in associazione a chemioterapia, attribuendo un livello di miglioramento, in merito al valore terapeutico ed all' innovatività, di grado minore nell' utilizzo in monoterapia (ASMR livello IV*), mentre per l' utilizzo in seconda o terza linea non viene riconosciuto nessun miglioramento (ASMR V*) [20]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Studio farmacoeconomico canadese [21] I dati sono stati estrapolati dallo studio The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group CO.17, per pazienti con cancro al colon retto già trattati con Fluoropirimidine ± Irinotecan ± Oxaliplatino. L'analisi è stata condotta sul sottogruppo di pazienti con K-RAS wild-type. È stata condotta un analisi costo efficacia in LYG e costo utilità in QALY dal punto di vista del SSN procedendo alla stima di un intervallo di confidenza al 95%. È stato stimato un ICER pari a, ( ) per LYG. È stato stimato un ICUR pari a, ( ) per QALY guadagnato. Gli autori hanno dato un giudizio negativo per l introduzione del farmaco nel SSN. Contestualizzando alla realtà del Veneto non possiamo dire se si raggiungerebbe un livello accettabile per raccomandarne l introduzione nel PTORV, anche se sembra altamente improbabile. Lo studio presenta i seguenti limiti: 1. Risultati presi da trial clinico e pertanto potrebbero non essere generalizzabili. 2. Orizzonte massimo follow-up mesi, ma se sembra improbabile una maggiore durata di vita. 3. Pazienti non refrattari alla chemioterapia. 4. Pazienti solo con livello accettabile di risposta (ECOG 0-2) pertanto non generalizzabili nell intera popolazione dei malati. 5. Popolazione vivente alla fine del trial 10%.

11 Analisi farmacoeconomica presente nel report dello Scottish Medicine Consortium [18] Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) ha pubblicato uno studio di costo utilità nel quale si confrontava, in prima linea, la terapia con Cetuximab + FOLFOX-4 contro FOLFOX-4 e quella con Cetuximab + FOLFIRI contro il trattamento con FOLFIRI da solo. È stato utilizzato un modello di Markov, per un analisi costo utilità con ciclo di terapia settimanale ed un orizzonte temporale di 10 anni, in pazienti con KRAS wild-type e metastasi confinanti con il fegato. Inoltre è stata valutata la possibilità per i pazienti di essere operati in un periodo di 16 settimane. I risultati per quanto favorevoli all utilizzo del prodotto sono stati considerati non attendibili e poco robusti da un punto di vista economico, pertanto ne è stato sconsigliato l utilizzo. Nel documento è inoltre presente un analisi di budget impact. Sulla base di una stima di 218 pazienti, al primo anno, con cancro al colon retto e KRAS wild-type eleggibili per la terapia fino ad un massimo di 228 il quinto e di quota di mercato variabile tra il 20% del primo anno fino ad 80% il quinto, si stima un costo di 642 mila sterline per il primo anno, che raggiunge i 2,7 milioni il quinto. Inoltre considerando i costi di gestione il range varia tra i 349 mila del primo anno fino a superare i 3 milioni il quinto. Analisi farmacoeconomica presente nel report del NICE [19]: Il NICE ha pubblicato uno studio di costo utilità, con un modello di Markov con orizzonte di 23 anni circa, nel quale si confrontava, in prima linea, la terapia con Cetuximab + FOLFOX contro FOLFOX e in caso di intollerabilità all Oxaliplatino, quella con Cetuximab + FOLFIRI contro FOLFIRI da solo, in pazienti con: KRAS wild-type, ECOG score 0-1, tollerabilità a Irinotecan o Oxaliplatino e metastasi epatiche non operabili all inizio dello studio. Il prezzo considerato per il Cetuximab è stato di 1,36 mg con dosi iniziali di 400 mg/m2 e dosi settimanali di mantenimento pari a 250 mg/m2. e per una persona con area di 1,75 m2 e per un ciclo di 8 mesi è stato stimato un costo medio di Dal confronto tra Cetuximab + FOLFOX ed il FOLFOX da solo, è stato stimato un costo incrementale per QALY guadagnato compreso in un range di (secondo il produttore) e di sterline (secondo l unità di supporto del NICE), ritenuto accettabile in pazienti con: tumore operabile, metastasi confinate a livello epatico non operabile, ed in buono stato di salute da sostenere l intervento. Anche per il confronto tra Cetuximab + FOLFIRI e FOLFIRI i risultati sono stati ritenuti positivi in pazienti con: tumore operabile, metastasi confinate a livello epatico non operabili, buono stato di salute da sostenere l intervento ed intolleranti all Oxaliplatino. Questi risultati sono dovuti a una maggiore operabilità dei pazienti come conseguenza del trattamento con Cetuximab rispetto ai comparator stimati tra il 30-35% per il Cetuximab del 22% per FOLFOX e del 9% per il FOLFIRI. Per quanto riguarda l adattabilità dei risultati alla realtà del Veneto, è da notare che in Italia il prezzo contrattato dall AIFA per il Cetuximab corrisponde a 1,80 mg, equivalente a circa 1,61 mg e a questo prezzo il NICE avrebbe espresso parere negativo per l utilizzo del Cetuximab, indicando come condizione necessaria un prezzo non superiore a 1,36 mg.

12 Referenza National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group CO.17 Trial [21] Metodologia/ tipo di analisi Analisi costoefficacia Analisi costoutilità Analisi di sensibilità per il rapporto di costo efficacia Confronti Nazione Pazienti / time horizon Cetuximab + Miglior terapia di supporto vs Miglior terapia di supporto Canada Trattamento di seconda linea in pazienti con cancro al colon retto precedentemente trattati con Fluropyrimide ±Irinotecan ± Oxaliplatinindividuazione di un sottogruppo con KRAS di tipo wildmassimo follow up disponibile compreso tra i mesi Punto di vista SSN Misura efficacia Anni di vita guadagna ti (LYG) QALYs Misura di costo Costi diretti sanitari (ospedalieri, ambulatoriali, delle terapie, gestione degli eventi avversi) Risultati Per la popolazione con KRAS tipo wildicer=$ ( , 95% IC) / LYGICUR=$ ( , 95% IC) / QALY I risultati sono stati ritenuti non favorevoli ed il farmaco non sostenibile per il SSN Scottish Medicine Consortium 2009 [18] NICE [19] Analisi costoutilità/ Modello di Markov Analisi costoutilità/ Modello di Markov Cetuximab + FOLFOX4 vs FOLFOX4 Cetuximab + FOLFIRIvs FOLFIRI Cetuximab + FOLFOX vs FOLFOX Cetuximab + FOLFIRIvs FOLFIRI Scozia Inghilterra Trattamento di prima linea con successiva individuazione di un sottogruppo per pazienti con KRAS di tipo wildorizzonte temporale di 10 anni Trattamento di prima linea pazienti con KRAS di tipo wild orizzonte temporale circa 23 anni SSN QALY SSN QALY Costi diretti Sanitari non specificati nel dettaglio Costi diretti sanitari I dati economici risultavano abbastanza favorevoli alla terapia, ma non sono stati considerati né attendibili né robustise ne sconsiglia l utilizzo Cetuximab + FOLFOX vs FOLFOX: ICUR compreso tra e /QALY Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI: è stimato un range favorevole senza però specificarne il valore esatto.sotto strette condizioni i risultati sono favorevoli e il farmaco sostenibile per il SSN

13 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) AIFA ha pattuito per il farmaco cetuximab la procedura di Payment by Result del 50% per paziente non responder (tossicità da farmaco oppure progressione) a due mesi (8 settimane di trattamento). Il costo del cetuximab utilizzato in prima linea ( non comprensivo di payment by results) in associazione a chemioterapici risulta essere inferiore rispetto a quello del bevacizumab ( comprensivo di risk-sharing), altro anticorpo monoclonale registrato per il trattamento in prima linea del carcinoma colorettale in associazione a regime a base di 5 FU/acido folico con o senza irinotecan. Il costo del cetuximab in monoterapia nei pazienti responders (7.724 non comprensivo di payment by results), dopo fallimento di regimi a base di oxaliplatino e irinotecan oppure intolleranti ad irinotecan è in linea al costo del panitumumab (7.672 ), tuttavia qualora venisse applicato cost-sharing del 50% sul panitumumab il costo del trattamento risulterebbe inferiore (3.836 ). Costo del farmaco in regime di associazione a chemioterapici : Costo all' ospedale per Costo Principio trattamento Spreco di Dosaggio all'ospedale per attivo (24-25 farmaco ciclo di terapia settimane [10]) Cetuximab 400 mg/m 2 la prima settimana, poi 250 mg/m 2 / settimana la prima somministrazione, poi 898 Prezzo fornito da ditta produttrice (sconto 36.68%, esclusa IVA) la prima somministrazione poi 89 Note Per i pazienti non responders a due mesi viene applicato Payment by Result del 50% Costo di altri farmaci biologici da utilizzare in regime di associazione: Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia (senza risk sharing) Costo all' ospedale per trattamento: 12 mesi (con risk sharing) Spreco di farmac o Note Bevacizumab variabile da 5-10 mg/kg ogni 2 settimane a mg/kg ogni 3 settimane Primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50%. Cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn. Per le somministrazioni ad alto dosaggio (10-15 mg/kg) i cicli successivi al 14 sono a carico della ditta produttrice. Cetuximab e bevacizumab nel trattamento in prima linea vanno utilizzati sempre in associazione a regimi chemioterapici. Costo dei principali regimi utilizzabili ± in associazione con farmaci biologici: Regime FOLFIRI-B ciclo da 2 settimane FOLFOX-4 ciclo da 2 settimane Dosaggio IRINOTECAN : 180mg/m 2 in cicli da 2 settimane LEUCOVORIN 200mg/m 2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno) 5-FLUOROURACILE 400mg/m 2 come iniezione nel bolo (1 fl da 1000mg al giorno) e 600mg/m 2 in infusione nei giorni 1 e 2 (1 fl da 1000mg e 1 fl da 500mg al giorno) LEUCOVORIN 200mg/m 2 nei giorni 1 e 2 (2 fl da 175mg al giorno) 5-FLUOROURACILE 400mg/m 2 come iniezione Costo all'ospedale per ciclo di terapia Costo all' ospedale per anno di terapia* Spreco di farmaco 5- fluorouracile: 3,53 (1400 mg) 5- fluorouracile: 3,53 (1400 mg) Note

14 CapeOX ciclo da 3 settimane nel bolo (1 fl da 1000mg al giorno) e 600mg/m 2 in infusione (1 fl da 1000mg e 1 fl da 500mg al giorno) nei giorni 1 e 2 OXALIPLATINO 85mg/m 2 IV nel giorno 1 (1fl da 100mg e 1 fl da 50mg) CAPECITABINA* 1000mg/m2 2 volte al giorno per 2 settimane (3 cpr da 500 mg e 2 cpr da 150mg per ogni somministrazione) OXALIPLATINO : 130mg/m2 IV nel giorno 1(2 fl da 100mg e 1 fl da 50 mg) oxaliplatino: 59,93 (16mg) Per i costi è stato considerato un paziente con peso corporeo di 70 Kg ed un' area corporea di 1,8 m 2 * prezzi ex factory iva esclusa da banca dati Farmadati Costo del farmaco in monoterapia (terza linea) : Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per trattamento, durata come da studio clinico Spreco di farmaco Note Cetuximab 400 mg/m 2 la prima settimana, poi 250 mg/m 2 / settimana (8 settimane [20]) Prezzo fornito da ditta produttrice (sconto 36.68%, esclusa IVA) 772 (80 mg la prima poi 50 mg settimanali) Payment by Result del 50% per paziente non responder Costo delle alternative: Principio attivo Dosaggio Panitumumab Cetuximab + Irinotecan fl** 6 mg/kg ogni 2 settimane Cetuximab: 400 mg/m 2 la prima settimana, poi 250 mg/m 2 / settimana Irinotecan: 180 mg/m 2 ogni 2 settimane Costo all' ospedale per trattamento, durata come da studio clinico ** (8 settimane [ 21]) (16 settimane [22]) Spreco di farmaco (320 mg) Note Cost-sharing al 50% dopo 2 mesi di trattamento **Prezzo fornito da ditta produttrice (ex-factory + sconto del 9.75%, esclusa IVA) non comprensivo di cost-sharing. Per i costi è stato considerato un paziente con peso corporeo di 70 Kg ed un' area corporea di 1,8 m 2 Place in Therapy Cetuximab è un anticorpo monoclonale già autorizzato per il trattamento del carcinoma del colonretto, in associazione ad irinotecan dopo fallimento di chemioterapia contenente irinotecan. Le nuove indicazioni, oggetto di valutazione, sostituiscono quella precedente. La metodologia con cui è stata provata l'efficacia del cetuximab nella popolazione con gene K-ras non mutato pone molti dubbi. Infatti sebbene l'analisi retrospettiva ha mostrato una maggiore efficacia del farmaco, in termini di sopravvivenza complessiva, percentuale di risposta e PFS, nei pazienti con K-ras non mutato rispetto ai pazienti con K-ras mutato, i dati di sopravvivenza sono risultati non significativi. Tuttavia l'utilizzo in prima linea può determinare una maggiore probabilità di resezione di metastasi epatiche, con un miglioramento dell'aspettativa di sopravvivenza. L'unico anticorpo monoclonale utilizzabile in prima linea in alternativa al cetuximab è il bevacizumab. L'utilizzo del cetuximab in monoterapia nei pazienti con K-ras non mutato ha determinato un miglioramento della sopravvivenza complessiva mediana (9.5 vs. 4.8 mesi delle terapie di supporto) e della sopravvivenza libera da progressione (3.7 vs. 1.9 mesi delle terapie di supporto). Panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti EGFR, utilizzabile in monoterapia nei pazienti con K-ras non mutato in

15 alternativa al cetuximab ha determinato un miglioramento della PFS, ma non della sopravvivenza complessiva. Attualmente tale farmaco non è inserito nel PTORV. Bibliografia 1. Scientific discussion (Accesso del 15/10/2008) 2. Bonadonna et al " MEDICINA ONCOLOGICA" VII Edizione - Masson Editore 3. (accesso del 15/09/2009) 4. (accesso del 15/09/2009) 5. Linee Guida NCCN v (accesso 15/09/2009) Van Custem E. et al, J Clin Oncol 2007; Vol 25, N 18S:4000. ASCO Annual Meeting; abstract 8. Van Custem E. et al. NEJM 2009; 360: Bokemeyer C. ed al, JCO 2009; 27: Sobrero A. et al, J Clin Oncol 2008;26: Jonker D. et al, N Engl J Med 2007;357: Karapetis C. et al, NEJM 2008: 359: Di Nicolantonio F. et al. JCO 2008; 26: Cappuzzo F. et al. British Journal of Cancer 2008; 99 (1): Loupakis F. et al. British Journal of Cancer 2009; 101: (accesso il 16/09/09) (accesso il 16/09/09) (accesso il 16/09/09) (accesso il 16/09/09) (accesso il 05/10/09) 21. Mittmann et al, JNCI 2009, Vol 101 Issue 17: Van Cutsem E, et al, Ann Oncol. 2008; 19: Cunningham D. et al. NEJM 2004;351: SINTESI Caratteristiche del prodotto Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS è un trasduttore centrale del segnale a valle per l EGFR. Nei tumori, l attivazione del gene KRAS da parte dell EGFR contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori proangiogenici. La mutazione del gene K-RAS in determinati 'punti caldi' (principalmente i codoni 12 e 13) comportano l attivazione costitutiva della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell EGFR. [1] Inquadramento della patologia l carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo, l' intervento chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori possibilità di cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 50%. Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica. La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III). In Italia secondo il registro AIRT(associazione italiana registro tumori), nel periodo è risultato al 5 posto in termini di frequenza tra le neoplasie diagnosticate negli uomini, e al 3 fra le donne. Le stime per la regione Veneto indicano un totale di 3787 casi/anno con una maggiore incidenza nella popolazione maschile, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2006 si sono verificati 821 decessi fra gli uomini e 684 fra le donne. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (v3.2009) per il trattamento del carcinoma al colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come trattamento di prima linea bevacizumab o cetuximab in associazione a diversi regimi chemioterapici [5]. L'utilizzo del cetuximab in prima linea ne esclude l' utilizzo nelle linee successive, anche di altri anticorpi anti EGFR come il panitumumab, inoltre il regime chemioterapico utilizzato in prima linea condiziona la scelta di linee successive, ovvero pazienti trattati con FOLFOX o CapeOX dovranno essere trattati in caso di progressione con FOLFIRI o irinotecan, mentre pazienti trattati in prima linea con FOLFIRI o con 5- FU/leucovorin dovranno poi essere trattati con FOLFOX o CapeOX. Come trattamento di terza linea è raccomandato l'utilizzo del cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato

16 l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea con cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato. e linee guida raccomandano l'utilizzo del cetuximab o panitumumab nei pazienti con gene k-ras non mutato e di non includere od escludere pazienti al trattamento sulla base dei livelli di espressione dell'egfr, in quanto questo parametro risulta essere poco predittivo. Qualora il cetuximab sia stato utilizzato in prima linea, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in seconda o terza linea non è raccomandato. Non ci sono dati che supportano l' utilizzo del panitumumab dopo fallimento con cetuximab e viceversa. Le linee guida AIOM 2009 raccomandano l'utilizzo del cetuximab in pazienti EGFR+ con k-ras non mutato indipendentemente dalla linea di trattamento, sia in associazione a regimi con irinotecan e/o fluoro pirimidine e/o Oxaliplatino, sia in monoterapia nei pazienti pretrattati con intolleranza ad irinotecan (grado di raccomandazione B) [6]. Trattamenti alternativi Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-vegfr, è utilizzabile in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine. Recentemente è stato approvato l'utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti-egfr, per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato. Dati di efficacia Cetuximab in prima linea (Studio CRYSTAL e OPUS) Lo studio CRYSTAL ha confrontato il trattamento con cetuximab in aggiunta al regime FOLFIRI rispetto al solo FOLFIRI, come intervento di prima linea. Un' analisi genetica retrospettiva su di un campione di 348 pazienti, non pianificata nel protocollo dello studio, ha permesso di correlare l efficacia del cetuximab allo stato mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con K-ras non mutato il trattamento con cetuximab, rispetto al controllo, migliora la PFS mediana (9.9 vs. 8.7 mesi; HR 0.684, IC95%, p=0.017), la risposta complessiva (59.3% vs. 43.2%; p=0.0025) e la sopravvivenza complessiva, statisticamente non significativa (HR: 0.84 [ ]); nel sottogruppo con K-ras mutato, il trattamento con cetuximab determina un peggioramento rispetto al gruppo di controllo. Lo studio OPUS ha confrontato l efficacia, in prima linea, del cetuximab ± FOLFOX-4. L analisi genetica, retrospettiva, condotta sul campione tissutale di 233 pazienti ha mostrato che nel sottogruppo con gene k-ras non mutato i pazienti trattati con cetuximab (n=61) hanno avuto una percentuale di risposta complessiva maggiore rispetto al gruppo di controllo (n=73): 61% vs. 37.0% (Odds Ratio 2.54; p=0.011); è stato osservato anche un lieve miglioramento della PFS mediana (7.7 vs. 7.2 mesi, HR 0.57; p=0.0163), della percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 6 (66% vs. 54%), 9 (47% vs. 27%) e 12 mesi (30% vs. 13%). La percentuale di resezione R0 è stata del 9.8% nel gruppo cetuximab (n=61) e del 4.1% nel gruppo di controllo (n=73); a giudizio degli sperimentatori questo dato và interpretato con cautela dato il limitato numero di pazienti]. Nel sottogruppo con gene Kras mutato il trattamento con cetuximab determina un peggioramento rispetto al controllo. Cetuximab in aggiunta ad irinotecan in seconda linea (Studio EPIC). Nello studio EPIC di fase III, 1298 pazienti naïve al trattamento con irinotecan e non responsivi al trattamento con fluoropirimidine ed oxaliplatino, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere come seconda linea, cetuximab in aggiunta ad irinotecan oppure solo irinotecan. E' stata condotta un analisi retrospettiva analizzando lo stato mutazionale del gene K-ras sul campione tissutale di 300 pazienti, evidenziando una maggiore risposta al cetuximab, in termini di sopravvivenza complessiva, nel sottogruppo con gene K-ras non mutato, rispetto ai pazienti con K-ras mutato (10.9 vs. 8.4 mesi). Tuttavia nel sottogruppo di pazienti con k-ras non mutato (n=192), il trattamento con cetuximab (n=97) ha determinato rispetto al gruppo di controllo: una sopravvivenza complessiva inferiore (n=95) (10.9 mesi vs mesi; Log-rank p=0.1755); la PFS mediana non è risultata significativamente migliore (4.0 vs. 2.8 mesi, log-rank p=0.0954), mentre nel sottogruppo con K-ras mutato non si è registrato nessun miglioramento. Cetuximab monoterapia in terza linea, dopo regimi a base di irinotecan e oxaliplatino. L efficacia e la sicurezza del cetuximab come singolo agente in pazienti refrattari od intolleranti a terapie contenenti irinotecan ed oxaliplatino, sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in aperto, di fase III]. La selezione dei pazienti inclusi nello studio è avvenuta valutando i livelli d'espressione dell'egfr, ma non lo stato mutazionale del gene K-ras. Solo successivamente è stata condotta un analisi retrospettiva per evidenziare un eventuale correlazione tra lo stato mutazionale del gene k-ras e la risposta al cetuximab. E emerso che nei pazienti con K-ras non mutato il trattamento con cetuximab, comparato con la BSC, migliora la sopravvivenza complessiva mediana (9.5 vs. 4.8 mesi; HR per morte 0.55; IC 95%, p<0.001) e la sopravvivenza libera da progressione (3.7 vs. 1.9 mesi; HR per

17 progressione o morte, 0.4; IC 95%, p<0.001), mentre fra i pazienti con gene K-ras mutato non si è riscontrata nessuna differenza di esito significativa tra il trattamento con cetuximab e la BSC. Dati di sicurezza Il cetuximab ha un profilo di sicurezza non trascurabile, includente eventi fatali. Il trattamento determina in modo frequente ipomagnesia, ipokalemia, reazioni cutanee (rush acneiforme, prurito, necrosi cutanea, alterazioni a carico delle unghie), reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all infusione a volte anche letali (capogiri, febbre, dispnea, broncospasmo, shock, infarto del miocardio, arresto cardiaco). Fra tutti i pazienti deceduti entro 30 giorni dalla data di ultima somministrazione (n=149), un decesso è stato correlato alla tossicità del solo cetuximab ed è stato osservato nel braccio di trattamento in associazione all irinotecan [1]. L utilizzo del cetuximab in associazione determina un lieve aumento della frequenza di eventi avversi cardiaci; nello studio EPIC l aggiunta di cetuximab all irinotecan ha determinato eventi avversi cardiaci di grado 3 o 4 nel 3% della popolazione, rispetto al 2.1% osservato con irinotecan. Nello studio CRYSTAL l incidenza è maggiore, infatti è il 5.5% della popolazione trattata con cetuximab ad aver riportato un evento avverso cardiaco di grado 3 o 4, rispetto al 3.0% osservato con il regime FOLFIRI. L' utilizzo del cetuximab in associazione al regime FOLFOX-4 ha determinato rispetto al comparator, una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4, fra cui eritrodisestesia planto-palmare (4% vs. 0.6%), trombocitopenia (4% vs. 2%), anemia (4% vs.2%) a una ridotta incidenza di neuropatia periferica sensoriale (4% vs. 7%). Indicazione studi in corso Nel registro AIFA sono presenti 16 sperimentazioni con cetuximab, relative al trattamento del carcinoma colo-rettale; tuttavia solo tre considerano lo stato mutazionale del gene Kras. Nel registro governativo statunitense la ricerca con la voce "cetuximab" e la condizione "colorectal colon" individua 119 sperimentazioni per il trattamento del carcinoma metastatico del colonretto ma solo 17 sperimentazioni considerano lo stato mutazionale del gene Kras. Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l' inserimento del cetuximab in associazione a chemioterapia per il trattamento del carcinoma del colon-retto in pazienti esprimenti l' EGFR e con gene K-ras non mutato. Nessuna raccomandazione è stata espressa in merito all' utilizzo del cetuximab in monoterapia dopo fallimento con irinotecan ed oxaliplatino. I risultati dell'analisi economica presentatati dall'azienda non sono stati considerati robusti. il NICE ha raccomandato l' utilizzo in associazione al regime FOLFOX oppure, in caso d' intolleranza all' oxaliplatino, al regime FOLFIRI, limitatamente ai pazienti con: massa tumorale resecabile; metastasi confinate a livello del fegato e non resecabile; buono stato di salute da consentire l' intervento chirurgico; durata del trattamento fino alla 16 settimana, dopodiché valutazione per la resezione epatica. Per quanto riguarda l adattabilità dei risultati alla realtà del Veneto, è da notare che in Italia il prezzo contrattato dall AIFA per il Cetuximab corrisponde a 1,80 mg, equivalente a circa 1,61 mg e a questo prezzo il NICE avrebbe espresso parere negativo per l utilizzo del Cetuximab, indicando come condizione necessaria un prezzo non superiore a 1,36 mg. L'agenzia francese Has-France raccomanda l'inserimento del cetuximab sia in monoterapia che in associazione a chemioterapia, attribuendo un livello di miglioramento, in merito al valore terapeutico ed all' innovatività, di grado minore nell' utilizzo in monoterapia (ASMR livello IV), mentre per l'utilizzo in seconda o terza linea non viene riconosciuto nessun miglioramento (ASMR V). Analisi economiche Sono disponibili tre analisi farmacoeconomiche: La prima analisi è sviluppata sulla base dei dati d efficacia dello studio del CO.17 del National Cancer Institute of Canada, nel sottogruppo di pazienti con cancro al colon retto, con K-RAS non mutato e precedentemente trattati con Fluropirimide, Irinotecan ed Oxaliplatino. È stata condotta un analisi costo efficacia in LYG e costo utilità in QALY, dal punto di vista del SSN procedendo alla stima di un intervallo di confidenza al 95%. È stato stimato un ICER pari a, ( ) per LYG ed un ICUR pari a ( ) per QALY guadagnato. Gli autori hanno dato un giudizio negativo per l introduzione del farmaco nel SSN. Lo studio presenta però numerosi limiti metodologici. La seconda analisi, pubblicata dallo Scottish Medicines Consortium, ha confrontato in prima linea, la terapia con Cetuximab ± FOLFOX-4 e del Cetuximab ± FOLFIRI È stato utilizzato un modello di Markov, per un analisi costo utilità con ciclo di terapia settimanale ed un orizzonte temporale di 10 anni, in pazienti con KRAS wild-type e metastasi confinate a livello epatico e non operabili,. Inoltre è stata valutata la possibilità per i pazienti di essere operati in un periodo di 16 settimane. I risultati sono stati considerati non attendibili e poco robusti da un punto di vista economico, pertanto ne è stato sconsigliato l utilizzo.

18 La terza analisi pubblicata dal NICE è uno studio di costo utilità, con un modello di Markov con orizzonte di 23 anni circa, nel quale è stata confrontata in prima linea, la terapia con cetuximab ± FOLFOX e in caso di intolleranza all oxaliplatino, il regime cetuximab ± FOLFIRI. I pazienti inclusi nell analisi avevano: K-RAS wild-type, ECOG score 0-1, tollerabilità a Irinotecan o Oxaliplatino e metastasi confinate a livello epatico non operabili all inizio dello studio. Dal confronto tra Cetuximab + FOLFOX ed il FOLFOX da solo, è stato stimato un costo incrementale per QALY guadagnato compreso in un range di (secondo il produttore) e di sterline (secondo il NICE), ritenuto accettabile. Anche per il confronto tra Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI i risultati sono stati ritenuti positivi in pazienti con: tumore operabile, metastasi confinanti col fegato non operabili, in buono stato di salute da consentire l' intervento chirurgico ed intolleranti all oxaliplatino Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del cetuximab utilizzato in prima linea ( ) in associazione a chemioterapici risulta essere inferiore rispetto a quello del bevacizumab ( ), altro anticorpo monoclonale registrato per il trattamento in prima linea del carcinoma colorettale in associazione a regime a base di 5 FU/acido folico con o senza irinotecan. Il costo del cetuximab in monoterapia nei pazienti responders (7.724 non comprensivo di payment by results), dopo fallimento di regimi a base di oxaliplatino e irinotecan oppure intolleranti ad irinotecan è in linea rispetto al costo del panitumumab (7.672 ), tuttavia qualora venisse applicato cost-sharing del 50% sul panitumumab il costo del trattamento risulterebbe inferiore (3.836 ).