Adeguamento posologico dei farmaci. Dr Ugo Teatini

Transcript

1 Adeguamento posologico dei farmaci e insufficienza renale Dr Ugo Teatini

2 Farmaci ed insufficienza renale L insufficienza renale influisce sulla concentrazione plasmatica dei farmaci per modificazioni farmacocinetiche In presenza di insufficienza renale grave, le terapie sostitutive introducono una ulteriore variabile

3 CLEARANCE (Cl) DEI FARMACI Cl totale corporea (CTC) = Cl renale + Cl epatica + altre vie metaboliche

4 EFFETTI DELLA CL RENALE E CRRT SULL ELIMINAZIONE DI FARMACI Nell IRA, l aggiustamento posologico dei farmaci è determinato dal contributo della Cl RENALE e della Cl CRRT alla CTC Cl RENALE o Cl CRRT significative se superiori al 25%della CTC

5 ESEMPIO DI CL EXTRACORPOREA SIGNIFICATIVA t 1/2 = x Vd/Cl Ke intradialytic (intradialytic elimination rate)>>ke interdialytic (interdialytic elimination rate) Ariano RE

6 Cl CRRT /CTC (%) 100 Clear extracorporea vs Clear Totale Corporea Valori osservati con antibiotici diversi 80 76% 60 51% 54% 25% CVVHDF 3 L/h 20% CVVH L/h 21% CVVH 2.5 L/h CVVH 2 L/h CVVHDF 2.5 L/h Vancomicina Linezolid Ciprofloxacina Fluconazolo Ceftazidime DelDot, 2004 Meyer, 2005 Wallis, 2001 Bergner, 2006 Mariat, 2006

7 MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI CONVEZIONE DIFFUSIONE ADSORBIMENTO

8 CONVEZIONE Dipende dalla dimensione dei pori e dalla permeabilità della membrana ad un determinato soluto: Jc = Qf velocità di Uf x[uf concentrazione Uf]/[P concentrazione plasma] Jc = Qf xsc SC = coefficiente di sieving

9 DIFFUSIONE Influenzata dal gradiente di concentrazione, dalle caratteristiche della membrana(superficie, spessore) e del soluto: Jd = D coeff. diffusione xt temperatura xa superficie x(δc gradiente di concentrazione/δx distanza) Il coefficiente di diffusione (D) è inversamente proporzionale al PM

10 FARMACI PROPRIETÀ CHE DETERMINANO L ENTITÀ DELLA RIMOZIONE CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE Legame proteico Idrosolubilità e carica elettrica Peso molecolare (PM) Volume di distribuzione (Vd) Volume e conformazione della molecola

11 PROPRIETÀ DEI FARMACI Legame proteico SOLO LA FRAZIONE LIBERA DEL FARMACO È DISPONIBILE PER IL TRASPORTO CONVETTIVO E/O DIFFUSIVO FATTORI POSSONO MODIFICARE LA % DI LEGAME PROTEICO: ph ematico eparina (attraverso acidi grassi liberi) iperbilirubinemia concentrazione relativa farmaco/proteine ridotta affinità farmaco-albumina albumina nell uremia competizione con altri farmaci α 1 -glicoproteina nell IRA

12 PROPRIETÀ DEI FARMACI: CARICA ELETTRICA Effetto Gibbs-Donnan Donnan: le proteine, a carica negativa, trattenute nel versante ematico riducono la filtrazione dei farmaci cationici Fenomeno opposto per i farmaci anionici L interazione tra carica elettrica del farmaco e quella della membrana è un fattore in grado di modificare il coefficiente di sieving

13 PROPRIETÀ DEI FARMACI Peso molecolare (PM) la maggior parte degli antibiotici di comune impiego nel paziente critico hanno un PM < Daltons Le membrane low-flux per HD convenzionale eliminano i farmaci prevalentemente per diffusione (clearance modesta per PM > 500 Da) Le membrane high-flux, di impiego diffuso in CRRT, non costituiscono una barriera al trasporto convettivo/diffusivo della frazione libera di farmaci a PM anche > 1500 Da

14 PROPRIETÀ DEI FARMACI Volume di distribuzione (Vd) volume (L Kg -1 ) nel quale la quantità totale del farmaco deve essere uniformemente distribuito per ottenere la concentrazione plasmatica osservata il Vd permette di calcolare la dose (D) necessaria per ottenere la concentrazione plasmatica desiderata (C) alla prima somministrazione: D (mg) = C (mg/l) x Vd x peso corporeo

15 Volume di distribuzione (Vd) per i farmaci con Vd elevato (>2 L Kg - 1 ) la quantità relativa di farmaco presente nel plasma (pool 1) è modesta rispetto agli altri compartimenti (pool 2 e 3): Vd 1 L Kg -1 Vd > 2 L Kg -1 Cl RRT significativa Cl RRT modesta o irrilevante

16 Quali sono le caratteristiche ideali per la dializzabilità di un farmaco? ridotto legame proteico ( frazione libera) basso peso molecolare (< 500 Daltons) ridotto volume di distribuzione (1 L/Kg -1 )

17

18 MODALITÀ DI CALCOLO DELLA QUANTITÀ DI FARMACO RIMOSSO CON LA TERAPIA SOSTITUTIVA 1. differenza di concentrazione A-V e flusso ematico 2. concentrazione nel dialisato e flusso dialisato (dialysate recovery method) 3. differenza tra livelli ematici pre-post HD e volume di distribuzione

19 CALCOLO DELLA DOSE DI FARMACO DA SOMMINISTRARE DURANTE CRRT D (dose) = D normale (Cl anur + Cl Cl CRRT = Q E x C E /C P Cl CRRT )/Cl normale Reinfusione Linea arteriosa C P Linea venosa Q E = flusso effluente = Uf + dialisato C E = concentrazione farmaco nell effluente C P = concentrazione farmaco nel plasma QE C E Bagno dialisi

20 CRRT:CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE CONVETTIVE (CVVH) Coefficiente di sieving (SC) = [C Uf ]/[C Plasma ] Per molti farmaci il coefficiente di sieving è sovrapponibile alla frazione libera (F L ): Cl CVVH = F L x flusso Uf (Q uf uf ) Golper TA and Marx MA, Kidney Int. 53 suppl. 66:S165-S168, 1998

21 CRRT: CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE DIFFUSIVE O MISTE: (CVVHD/CVVHDF) Coefficiente di saturazione (SA) = [C dialisato dialisato ]/[C Plasma ] per soluti a basso peso molecolare, SA è paragonabile al coefficiente di sieving (SC) Cl CRRT = frazione libera (F L ) x flusso effluente (Qdo) con del PM e del flusso del progressivamente minore di SC: Cl CRRT < Qdo bagno dialisi SA Cl CRRT = F L x SA x Q do

22 Effetto dell aumento del PM e del bagno dialisi sulla Cl diffusiva di farmaci a basso legame proteico Progressivo incremento della discrepanza tra Cl diffusiva e Cl convettiva rispetto al peso molecolare del farmaco Böhler J al., Kidney Int 56(Suppl 72):S24-S28, S28, 1999

23 Clearance (ml/min) Modificazioni Cl urea, creatinina e Vancomicina in relazione al flusso del bagno dialisi (CVVHD) MEMBRANA AN mq (Qb 100 ml/min) Cl Urea AN69 Cl Creatinina AN69 Cl Vancomicina AN69 PM 60 PM 113 PM Flusso bagno dialisi (Qd) (ml/min) Joy MS et al., Am J Kidney Dis 31(6): , 1998

24 Principi di terapia antibiotica picco di concentrazione plasmatica ottimale area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) tempo sopra la concentrazione minima inibente (MIC) effetto post-antibiotico (PAE) LE PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE DEI DIVERSI ANTIBIOTICI DIFFERISCONO IN RELAZIONE ALLA DURATA DELL ATTIVITÀ DEL FARMACO ED AL MECCANISMO D AZIONE

25 Crit Care Med 2009; 37:

26 AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO TEMPO-DIPENDENTE mantenere la concentrazione del farmaco oltre i livelli terapeutici (MIC) per il tempo più lungo possibile RIDUZIONE SINGOLE DOSI con INTERVALLO INVARIATO o INFUSIONE CONTINUA (meropenem)

27 CALCULATION OF MEROPENEM DOSE (time dependent antibiotic) Crit Care Med 2009; 37:

28 2008 Conclusion:Appropriate antibacterial concentrations of meropenem in patients with CRRT are easily achievable with continuous infusion

29 RAZIONALE PER L AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE strategia mirata ad ottenere un picco ematico elevato con conseguente incremento dell effetto post-antibiotico (PAE) DOSI INVARIATE, AGGIUSTAMENTO DELL INTERVALLO

30 CALCULATION OF AMIKACIN DOSE (concentration dependent antibiotic) Crit Care Med 2009; 37:

31 TRATTAMENTI INTERMITTENTI (IHD), INTERMITTENTI PROLUNGATI (SLED/EDD) E FARMACI

32 TERAPIE SOSTITUTIVE INTERMITTENTI O IBRIDE: DIFFICOLTÀ DI AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI 1. esistenza di 2 fasi farmacocinetiche diverse: periodo interdialitico e periodo intradialitico 2. i due periodi possono essere caratterizzati da velocità di eliminazione del farmaco notevolmente diverse 3. necessità di valutare dose di mantenimento ed eventuale supplemento post-dialisi in rapporto alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche o all obiettivo terapeutico

33 HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO -dopo la dose di carico, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo ESTENSIONE DELL INTERVALLO(dose invariata)* :maggiore differenza di concentrazione picco-valle (peak-trough) rischio di livelli plasmatici subterapeutici in una fase dell intervallo rischio di livelli tossici per farmaci a basso indice terapeutico * preferibile per farmaci con effetto concentrazione-dipendente (picco)

34 .. predialysis dosing has a higher probability of achieving target maximum concentration (Cmax) concentrations (>8 mg/l) within acceptable exposure limits (AUC values >70 and <120 mg h/l per 24 hours) than postdialysis dosing.

35 Aminoglicosidi: effetto PAE correlato al picco, tossicità correlata ad AUC AUC somministraz post-hd = AUC administering the amino-glycosides (arbekacin) over 60 min just before HD session preplanned peak concentration at the beginning of the session rapidly decreasing concentration during HD the AUC, the accumulation of the drug in the body, is minimized to 40% of that of the conventional post-hd dosing modality a much higher dose could be administered to HD patients giving 4 mg/kg before the HD sessions, and 2 mg/kg before the other sessions.

36 Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008 Background: - aminoglycoside = concentration-dependent bacteriocidal drugs - most efficacious when high peak/mic ratios are achieved - peak concentrations exceeding MIC of by 8-10 fold are associated with clinical response rates of 90% 2 mg/kg --> 1 mg/kg post-hd 3.5 mg/kg --> 3.5 mg/kg pre-hd 4 mg/kg --> 3 mg/kg pre-hd 3.1 mg/kg --> 2.75 mg/kg pre-hd 3 mg/kg --> 3 mg/kg pre-hd Conclusions:.. conventional doses after each dialysis session are not as efficient at achieving treatment targets as predialysis dosing with larger doses.

37 HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO - dopo la dose di carico, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo RIDUZIONE DELLA DOSE (intervallo invariato)* : maggiore stabilità dei livelli plasmatici trough levels generalmente più elevati (tossicità?) * preferibile per farmaci con effetto tempo-dipendente

38 HD INTERMITTENTE: SUPPLEMENTO POST-DIALISI - somministrazione di una frazione della dose che equivale alla quantità di farmaco rimossa (per molti farmaci, indicazioni fornite da apposite guide) - in assenza di indicazioni precise, per i farmaci potenzialmente dializzabili, può essere razionale posticipare a fine dialisi l intera dose prevista - monitoraggio dei livelli ematici indispensabile per farmaci a basso indice terapeutico o che necessitano di stabilità delle concentrazioni nel range terapeutico

39 HD INTERMITTENTE: RELAZIONE TRA SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E RIMOZIONE la quantità di farmaco rimossa in una sessione di emodialisi è legata alle concentrazioni plasmatiche l inizio del trattamento emodialitico nella fase di distribuzione del farmaco (prima dell equilibrio) si associa ad una rimozione molto più elevata l intervallo tra dose somministrata e inizio HD, pertanto, può incidere significativamente sull entità della rimozione

40 LINEZOLID (PM 337 Da) antibatterico sintetico di nuova generazione (MRSA, S. epidermidis, Enterococchi) concentrazioni ematiche per il più lungo tempo possibile sopra la MIC eliminazione epatica 50-70%, legame proteico 31%, Vd L/Kg dosaggio immodificato nell insufficienza renale (600 mg/12h) Rimozione linezolid con RRT nel paziente critico con IRA oligurica VALUTAZIONE FARMACOCINETICA DOPO DOSE SINGOLA HD (polisulfone low-flux 3-4h): SLED (polisulfone low-flux 8h): CVVH (AN69, h, Q E 35 ml/kg/h): livelli sierici < 4 mg/dl in 3/8 pazienti livelli sierici < 4 mg/dl in 3/5 pazienti livelli sierici < 4 mg/dl in 2/2 pazienti CONCLUSIONI 1. concentrazione sierica ridotta a livelli sub-terapeutici dalla terapia sostitutiva 2. in tutti i pazienti trattati con HD o SLED, emivita del farmaco inferiore al valore di 4-6h riportato in pazienti senza insufficienza renale 3. consigliabile somministrazione a fine trattamento della dose prevista E. Fiaccadori et al., Crit. Care Med., 32(12): , 2004

41 RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: ACE-INIBITORI e ARBs ACE-inibitori Farmaco Escrez. Renale Fraz. libera (%) Vd (L Kg -1 ) PM (Da) Rimozione RRT Dose post- RRT Dose CVVH Captopril 40-50% 70-75% S S (50-100%) GFR Enalapril 88% 40-50% S S (50-100%) GFR Lisinopril % 100% S S (50-100%) GFR Benazepril 54% 4% 0, N N GFR Quinapril 30% 3% N N GFR Fosinopril 50% 1% N N immodificata Perindopril/ perindoprilato Ramipril/ ramiprilato 10-90% 40-80% S perindoprilat o 35% 30-45% S (modesta) Somministrare dopo dialisi Somministrare dopo dialisi GFR GFR ARBs Losartan 4-10% 2% N N immodificata Candesartan 52% 1% N N immodificata Irbesartan <5% 10% N N immodificata Valsartan 13% 5% N N immodificata Telmisartan <5% 1% N N immodificata Olmesartan 50% 1% N N immodificata

42 RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: Beta-bloccanti e calcio-antagonisti Farmaco Escrez. Renale Fraz. libera (%) Vd (L Kg -1 ) PM (Da) Rimozione RRT Dose post- RRT Dose CVVH Propranololo <5% 7-19% N N immodificata Atenololo 85% 97% S S (50%) GFR Beta-bloccanti Metoprololo 8-13% 89% N N immodificata Nadololo 90% 72% S S (50%) GFR Acebutololo 30-40% 74% S (trascurabile) N GFR Labetalolo (α+β) <5% 50% N N immodificata Carvedilolo <2% 5% N N immodificata Calcio-antagonisti Verapamil* <3% 7-10% N N Immodificata Diltiazem <5% 9-25% N N immodificata Nifedipina * <5% 3% N N immodificata Amlodipina <10% 5% N N immodificata Felodipina <1% 1% N N immodificata * cautela per possibile accumulo di metaboliti attivi nelll insufficienza renale, livelli digossina e ciclosporina * riduzione legame proteico con frazione libera nell insufficienza renale

43 REBOUND POST-DIALITICO la distribuzione dei farmaci è spesso multicompartimentale la velocità di rimozione con l emodialisi può differire notevolmente dalla velocità di ridistribuzione del farmaco dai compartimenti extravascolari al compartimento vascolare il trattamento dialitico crea un gradiente di concentrazione tra i compartimenti e l equilibrio viene ristabilito attraverso un rebound dei livelli ematici post-trattamento trattamento per i farmaci a lenta distribuzione (Vd elevato), il rebound è più accentuato e raggiunge il picco più tardivamente l entità del rebound è maggiore dopo trattamenti ad alta efficienza e/o di breve durata

44

45

46

47

48

49 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy The App for mobile devices is derived from the Sanford Guide Web Edition and reflects the same topics-based organization as well as a full-text search function. For Apple devices (iphone, ipad, ipod Touch) and Android phones and tablets.

50 CONCLUSIONI (1) I farmaci a prevalente o significativa eliminazione renale sono rimossi con CRRT o SLED e richiedono un aggiustamento del dosaggio se Cl CRRT > 25-30% della clearance totale corporea Per la maggior parte degli antibiotici, il coefficiente di sieving (SC) in CVVH corrisponde alla frazione libera del farmaco

51 CONCLUSIONI (2) La Cl extracorporea di un farmaco è influenzata dal meccanismo (convettivo e/o diffusivo), dalla metodica (IHD, SLED, CRRT) e dalla dose dialitica Per gli antibiotici, l aggiustamento posologico deve essere guidato dalle proprietà farmacodinamiche (tempo-dipendente o concentrazione-dipendente)

52 CONCLUSIONI (3) Opportuno monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche Nella consultazione delle guide alla prescrizione dei farmaci è presente una disomogeneità Teniamo conto delle caratteristiche operative a cui i dati si riferiscono