Luca Maria Santoni. Specialista Chirurgia Generale, Jesi

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1 NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA Ruolo di sulodexide (glucuronil glucosaminoglicano) nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienza personale Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Registro del Tribunale di Roma n. 337 dell 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Periodicità quadrimestrale 2009 Mediprint S.r.l. Ruolo di sulodexide (glucuronil glucosaminoglicano) nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienza personale Luca Maria Santoni Specialista Chirurgia Generale, Jesi ISSN Supplemento alla rivista NPT - Anno XIX - n. 2(Suppl. 2)/2009 La trombosi venosa profonda (TVP), con le complicanze tromboemboliche che ne possono derivare come l embolia polmonare (EP), costituisce una malattia seria e potenzialmente fatale che spesso complica il decorso clinico di pazienti affetti da altra patologia, già ospedalizzati o no, ma che colpisce anche soggetti in apparenti condizioni di buona salute. Il primum movens è rappresentato da un alterazione del circolo venoso, che porta alla formazione di un trombo all interno di una vena spesso degli arti inferiori ma anche del distretto pelvico. Il trombo, così formatosi, si può frammentare finendo nel circolo venoso e potendo raggiungere, in prima istanza, il circolo polmonare ma, potenzialmente, tutto il distretto corporeo nei soggetti con pervietà del forame ovale o altri shunt cardiaci Dx-Sx. La cosiddetta triade di Virchow (stasi, alterazione della coagulabilità ematica e danno parietale) è ancora oggi alla base della genesi di una trombosi venosa. La stasi è spesso rappresentata da un periodo di allettamento, dovuto a un trauma, o a un intervento chirurgico importante o a una patologia invalidante. Da ricordare sono anche le compressioni venose ab estrinseco, specie per patologie dello scavo pelvico. La stasi venosa indotta da una patologia varicosa può invece essere alla base di una trombosi delle varici stesse. Nel grande capitolo delle alterazioni della coagulabilità rientrano le malattie mieloproliferative croniche, le coagulopatie congenite (iperomocisteinemia, difetto di attività della proteina S e della proteina C, presenza del fattore V di Leiden, Lu-

2 Luca Maria Santoni Figura 2. Vena safena interna normale che si occlude alla CUS. Figura 3. Diagnosi di TVP CUS negativa TVP non confermata Sospetta TVP CUS CUS positiva TVP confermata Trattamento Figura 1. Trombosi della safena interna: CUS positiva. D-dimero negativo TVP esclusa D-dimero positivo CUS dopo 3-7 giorni pus anticoagulante, uso di estroprogestinici), neoplasie (trombosi paraneoplastica). Il danno parietale è per lo piu di origine traumatica diretta o indiretta. La lesione endoteliale costituisce uno dei fattori più importanti; infatti l endotelio è dotato di proprietà sia procoagulative che anticoagulative. Importantissimi, ai fini di una riduzione della mortalità e della morbilità, sono una corretta diagnosi di TVP e il precoce instaurarsi di un idonea terapia anticoagulante. Questo, sia per evitare le complicanze acute (embolia) sia, per evitare l insorgenza delle complicanze tardive che sono rappresentate, per lo più, dalla sindrome post-trombotica (dovuta alla distruzione delle valvole venose da parte del trombo) e dalle recidive trombotiche. Poiché la sola diagnosi clinica non è affidabile (un esame strumentale appropriato smentisce la diagnosi in circa il 70% dei pazienti con segni e sintomi clinici suggestivi di TVP), è essenziale poter sottoporre, in breve tempo, ogni paziente con sospetto clinico di TVP ad un esame strumentale di conferma. L esame base è un ecografia del distretto venoso degli arti inferiori (meglio se associato a uno studio color-doppler dei flussi) in cui è indispensabile eseguire la CUS (compressione ultrasonografica) per valutare la pervietà o meno dell asse venoso in esame. Si esegue, cioè, una compressione locale con la sonda ecografica per valutare il completo collabimento della vena con la pressione stessa (Figg. 1,2). In caso di CUS positiva si inizia subito la terapia anticoagulante, in caso di CUS negativa si esegue il dosaggio del D-Dimero. Questo è un prodotto di degradazione della fibrina che aumenta in seguito all attivazione della coagulazione con formazione di fibrina, sua stabilizzazione per effetto del fattore XIII (attivato dalla trombina) e successiva proteolisi da parte del sistema fibrinolitico. Ogni laboratorio ha un proprio valore di cut-off (compreso tra 50 e 500 ng/ml) che può escludere la presenza di TEV. In caso di positività del D-Dimero è indispensabile eseguire un nuovo controllo eco-doppler con CUS dopo 3-7 giorni (Fig. 3). Tale diagramma può essere integrato con un punteggio ottenuto dalla valutazione della probabilità clinica di presenza di TVP (Tabb. I,II) 2 NPT 2(Suppl. 2)/2009

3 Ruolo di sulodexide (glucuronil glucosaminoglicano) nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienza personale Tabella I. Valutazione della probabilità clinica per sospetta TVP degli arti inferiori. Caratteristiche cliniche (se sintomi bilaterali valutare l arto più sintomatico) Punteggio Neoplasia in atto (terapia in corso o nei precedenti 6 mesi) +1 Paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inferiore +1 Recente allettamento > 3 giorni o chirurgia maggiore (entro 4 settimane) +1 Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo +1 Edema di tutto l arto +1 Gonfiore del polpaccio (3 cm > controlaterale) +1 Edema improntabile (più accentuato nell arto sintomatico) +1 Circolo collaterale superficiale (non vene varicose) +1 Diagnosi alternativa (verosimile quanto quella di TVP) - 2 Punteggio totale Tabella II. Classi di probabilità e stima dell incidenza di TVP. Figura 4. Trombosi incompleta ascendente di collaterale safenico con flusso peritrombotico. Punteggio Probabilità Percentuale di ottenuto di TVP incidenza di TVP = 3 o > 3 Alta >70% = 1 o 2 Media 15% - 30% = 0 o negativo Bassa 3% - 10% La terapia della TVP si basa essenzialmente su una terapia anticoagulante iniziata con EPBM (eparine a basso peso molecolare) a dosaggi terapeutici e sostituita in breve tempo con anticoagulanti orali per 3-6 mesi (mantenendo INR tra 2 e 3). Nel caso di TVS (trombosi venosa superficiale) è utile una terapia con EPBM a dosaggi preventivi per giorni a esclusione delle TVS ascendenti della grande safena, in cui bisogna comportarsi come in una TVP (Fig. 4). In tutti i casi è assolutamente da consigliare una compressione elastica adeguata e la deambulazione, sfatando l errato mito di trattare le trombosi venose mettendo a letto il paziente. È stato calcolato che il rischio di recidiva, in assenza di terapia anticoagulante, è di circa il 40% durante il primo mese dopo l evento primario e di un ulteriore 10% nel secondo e terzo mese. Dal momento che dopo la sospensione della terapia con dicumarolici nel caso della TVP e della EPBM nelle TVS, si verrebbe a creare un vuoto terapeutico, con aumento del rischio di nuovi eventi trombotici, abbiamo identificato in sulodexide un farmaco efficace, maneggevole e ben tollerato per colmare questo vuoto. Sulodexide è un glucosaminoglicano costituito per l 80% da EPBM e per il 20% da dermatan solfato. La molecola ha dimostrato uno spiccato tropismo endoteliale, inibisce la trombogenesi e l accrescimento del trombo, ripristinando la funzionalità endoteliale. Inoltre inibisce i fattori della coagulazione attivati e riduce l aggregazione piastrinica mediata dalla trombina e dai leucociti. È anche in grado di stimolare la fibrinolisi locale stimolando la produzione di attivatore tissutale del plasminogeno e inibendo il PAI (attivatore del plasminogeno). Sulodexide agisce anche sulla membrana basale ripristinando quali-quantitativamente i GAG (glicosaminglicani) sub-endoteliali; inibisce inoltre la trombogenesi, riducendo la formazione di trombina libera, i livelli di fibrinogeno e la viscosità ematica. NPT 2(Suppl. 2)/2009 3

4 Luca Maria Santoni Tabella III. Meccanismo di azione antitrombotico di sulodexide. Azione antitrombotica di sulodexide Inibisce la trombogenesi Inibisce l accrescimento del trombo Ripristina la funzionalità endoteliale Inibisce i fattori della coagulazione attivati Riduce l aggregazione piastrinica Stimola la fibrinolisi locale Stimola la produzione di attivatore tissutale del plasminogeno Inibisce il PAI Ripristina i GAG sub-endoteliali Riduce la formazione di trombina libera Riduce i livelli di fibrinogeno Riduce la viscosità ematica In numerosi studi internazionali sulodexide ha evidenziato un importante azione antitrombotica e profibrinolitica comportante una riduzione del rischio tromboembolico in pazienti con rischio moderato o elevato (Tab. III). In uno studio del 2004, condotto su 405 pazienti con pregressa TVP trattata per 6 mesi con anticoagulanti orali, il gruppo trattato in seguito con sulodexide per 24 mesi (189 pazienti) ha evidenziato una recidiva di TVP del 7,4% contro il 17,9% del gruppo di controllo pari a 2,42 volte di meno (p<0,05) dimostrando quindi l efficacia di sulodexide stessa nel ridurre gli eventi trombotici ricorrenti nei soggetti ad alto rischio (Ofosu S.A. 1998). Uno studio del 2003, condotto su 200 pazienti in Spagna (Lasierra J. 2003), ha dimostrato la sicurezza e l efficacia di sulodexide nella prevenzione secondaria di pazienti che avevano avuto un episodio di TVP. Nello stesso studio non sono state evidenziate Tabella IV. Tipologia di pazienti trattati con sulodexide e dosaggio relativo. Casistica personale Tipologia di pazienti Numero Dosaggio Pazienti con TVP 5 (3 uomini e 2 donne) 1 cps x 2 per 10 gg poi 1 cps Pazienti con TVS 10 (7 donne e 3 uomini) 1 cps x 2 per 10 gg poi 1 cps Pazienti in scleroterapia 5 (4 donne e 1 uomo) 1 cps x 2 per 10 gg poi 1 cps Pazienti con trombofilia 2 (1 uomo e 1 donna) 1 cps x 2 a lungo termine Tabella V. Stati trombofilici. Trombofilie congenite Difetto di proteina C Difetto di proteina S Difetto di antitrombina Resistenza alla proteina C (Fatt. V Leiden) Mutazione G20210A del gene della protrombina Iperomocisteinemia Difetti combinati Disfibrinogenemie Difetti di plasminogeno Riduzione del fattore XII Riduzione dell attivatore tissutale del plasminogeno (t-pa) Aumento dell inibitore del t-pa (PAI-I) Trombofilie acquisite Gravidanza e puerperio Interventi chirurgici/traumi Immobilizzazione prolungata Neoplasie Obesità/stasi venosa cronica/scompenso cardiaco Assunzione estroprogestinici Anticorpi antifosfolipidi Sindrome nefrosica Malattie mieloproliferative Sindromi da iperviscosità Emoglobinuria parossistica notturna Anemia falciforme Piastrinopenia da eparina (HIT tipoii) 4 NPT 2(Suppl. 2)/2009

5 Ruolo di sulodexide (glucuronil glucosaminoglicano) nella riduzione del rischio tromboembolico: razionale ed esperienza personale speciali controindicazioni, non si sono resi necessari periodici controlli laboratoristici e, di conseguenza, è stata valutata come un alternativa al trattamento con dicumarolici nella prevenzione secondaria della malattia tromboembolica. Sulla base di questi presupposti abbiamo iniziato a usare sulodexide oltre che per le indicazioni classiche riportate sul foglietto illustrativo anche nelle categorie di pazienti (Tab. IV) di seguito descritte. Pazienti con TVS (flebiti superficiali o varicoflebiti degli arti inferiori) dopo un adeguato periodo di trattamento con EPBM (10 pazienti trattati): un trattamento con 2 capsule al giorno per i primi dieci giorni e in seguito 1 capsula al giorno per 2-3 mesi ha accelerato il processo di guarigione della flogosi locale e la scomparsa della sintomatologia dolorosa locale; ha inoltre evitato l insorgenza di nuovi episodi trombotici in tutti i pazienti trattati. È sempre stata associata un adeguata compressione elastica. Come ulteriore precauzione dopo la sospensione della terapia con dicumarolici in pazienti con TVP (5 pazienti trattati): anche in questo caso il dosaggio iniziale è stato di 2 capsule al giorno per i primi 10 giorni seguito da 1 cps al giorno per 3-4 mesi. Lo scopo della terapia è quello di mantenere basso il rischio di recidiva trombotica ma usando un farmaco molto maneggevole (non richiede controlli della coagulazione) e molto ben tollerato dal paziente. È sempre stata associata un adeguata compressione elastica. Prevenzione secondaria di paziente con trombofilia congenita (Tab. V) (fattore 2 e 5 di Leiden eterozigoti): si tratta di pazienti che hanno avuto in passato episodi ricorrenti di flebiti superficiali e che allo screening della trombofilia hanno evidenziato la presenza di un eterozigosi per i fattori su indicati (2 pazienti trattati). Dopo il trattamento in acuto con EPBM, è stato usato sulodexide a dosaggi di 2 cps al giorno nella profilassi secondaria con un allungamento del periodo esente da recidive. Un indicazione particolare al trattamento con sulodexide è stata nella nostra esperienza, la prevenzione della progressione dello sclero ( trombo indotto dal liquido sclerosante) in pazienti trattati con scleroterapia ecoguidata delle varici con Mousse nei rari casi in cui si nota un eccessiva reazione del paziente o la progressione della flebite chimica indotta dalla scleroterapia, verso i vasi safenici, che, nel nostro intento, debbono essere sempre preservati e conservati. In tutti i casi (5 pazienti trattati) sono stati notati un arresto della progressione e una progressiva riduzione dei fenomeni flogistici locali. È sempre stata associata un adeguata compressione elastica. Conclusioni Sulla base della letteratura, e con conferma della nostra esperienza clinica, sulodexide si è dimostrato un ottimo farmaco nella riduzione del rischio tromboembolico da usare come naturale prosecuzione della terapia con dicumarolici o EPBM. I vantaggi di sulodexide sono: la sua ottima maneggevolezza (non necessita di monitoraggi della coagulazione ematica e non comporta rischi anche in associazione con antiaggreganti piastrinici, così diffusi nella pratica clinica di tutti i giorni); la formulazione orale che garantisce un ottima compliance da parte del paziente rispetto alle forme iniettive; la sua alta tollerabilità e sicurezza (scarsi o nulli effetti indesiderati, scarse interazioni e incompatibilità, DL50 maggiore di mg/kg per os). NPT 2(Suppl. 2)/2009 5

6 Luca Maria Santoni Bibliografia Agus GB, Allegra C, Arpaia G, Botta G, Cataldi A, Gasbarro V, Mancini S. Linee Guida Diagnostico - Terapeutiche delle malattie delle vene e dei linfatici. Rapporto basato sull'evidenza a cura del Collegio Italiano di Flebologia. Acta Phlebologica 2000;l(Suppl. 1). Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14(4): Barbanti M, Guizzardi S, Calanni F, Marchi E, Babbini M. Antithrombotic and thrombolityc activity of sulodexide in rats. Int J Clin Lab Res 1992;22(3): Barrellier MT. Superficial venous thromboses of the legs. Phlebologie 1993;46(4): Belcaro G et al. Superficial thrombophlebitis of the legs; a randomized, controlled fol low-up study. Angiology 1999;50: Castelluccio A, Bologna E. Effect of sulodexide on blood viscosity in patients with peripheral vascular disease. Curr Med Res Opin 1991;12(5): Cirujeda JL, Granado PC. A study on the safety, and efficacy of sulodexide compared with acenocoumarol in secondary prophylaxis in patients with deep venous thrombosis. Angiology 2006;57(1): Cosmi B, Cini M, Legnani C, Pancani C, Calanni F, Coccheri S. Additive thrombin inhibition by fast moving heparin and dermatan sulfate explains the anticoagulant effect of sulodexide, a natural mixture of glycosaminoglycans. Thromb Res 2003;109 (5-6): Crepaldi G, Rossi A, Coscetti G, Abrazzuse E, Calveri U, Calabro A. Sulodexide oral administration influences blood viscosity and fibrinolysis. Drugs Exp Clin Res 1992;18(5): Errichi BM, Cesarone MR, Belcaro G et al. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanVal registry. Agiology 2004;55(3): Lasierra J, Coronel P, Cuevas B, Benedicto D. Is sulodexide an alternative treatment in the prophylaxis of thromboembolic disease? Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1(Suppl. 1): Lauver DA, Luchesi BR. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev 2006;24(3-4): Ofosu SA. Pharmacological actions of Sulodexide. Semin Thromb Hemost 1998;24(2): Pinto A, Corrao S, Galati D et al. Sulodexide versus calcium heparin in the medium term treatment of deep vein thrombosis of the lower limbs. Angiology 1997;48(9): Rajtar G, Marchi E, De Gaetano G, Cerletti C. Effects of Glicosaminoglycans on platelet and leucocyte function: role ofn-sulfatio. Biochem Pharmacol 1993;46(5): NPT 2(Suppl. 2)/2009

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8 L.R.U. capsule molli B01AB11 Glucuronil Glucosaminoglicano Solfato omikron