Rischio tromboembolico e terapie anticoagulanti Guido Finazzi Divisione di Ematologia Ospedali Riuniti di Bergamo

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1 L Emostasi in scena Rischio tromboembolico e terapie anticoagulanti Guido Finazzi Divisione di Ematologia Ospedali Riuniti di Bergamo 1

2 Programma Il tromboembolismo venoso -Diagnostica -Fattori di rischio (esclusa trombofilia) - Terapia - Eparine - TAO - Nuovi farmaci 2

3 LA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) Fattori predisponenti (triade di Virchow) : riduzione del flusso o stasi venosa condizione di ipercoagulabilità danneggiamento della parete vasale 3

4 La TVP può portare ad una EMBOLIA POLMONARE 4

5 Il TROMBOEMBOLISMO VENOSO In Italia: mila ospedalizzazioni /anno 5

6 Principali sintomi sospetti per una trombosi venosa profonda degli arti inferiori - Edema - Dolore - Riduzione funzionale 6

7 Principali indagini diagnostiche di tromboembolismo venoso - Eco-color-doppler - Flebografia - Scintigrafia polmonare - TAC - D-Dimero? 7

8 TVP femorale dx diagnosticata con flebografia 8

9 Possible sources of D-dimers Venous clots Arterial clots Extravascular fibrin (ascitic fluid) Surgical lesions Large skin lesions Atherosclerotic lesions Large hematomas 9

10 Sources of variation in D-dimer testing Due to patient characteristics Extent of VTE Duration of symptoms Anticoagulant treatments Age Pregnancy Co-morbid conditions 10

11 DVT D-Dimer Fibrin degradation product elevated in active thrombosis Negative test can help exclude VTE Preferred test Quantitative Rapid ELISA sensitivity 96/95% for DVT/PE Other methods include latex agglutination and RBC agglutination (SimpliRED) Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Int Med. 2004;140(8):

12 D-dimer (ng/ml) Il significato del D-Dimero Livelli dei D-Dimeri nei pazienti con sospetta TVP ed EP pazienti senza trombosi hanno livelli D-Dimeri 250 normali o elevati Cut-off Al contrario tutti i pazienti con trombosi hanno elevati livelli D-Dimeri 0 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5 Assenza trombosi Con trombosi 12 M.Colucci1999

13 D-dimer (ng/ml) Il significato del D-Dimero Livelli dei D-Dimeri nei pazienti con sospetta TVP ed EP L assenza di elevati livelli di D-Dimeri indica che non vi è trombosi pazienti senza trombosi hanno livelli D-Dimeri 250 normali o elevati Cut-off Al contrario tutti i pazienti con trombosi hanno elevati livelli D-Dimeri 0 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5 Assenza trombosi Con trombosi 13 M.Colucci1999

14 In 283 patients with suspected DVT, lowmoderate pre-test DVT score and negative d-dimer only 1 (NPV 99.6%) had DVT over next 3 months DVT D-Dimer Sensitive d-dimer testing can rule out DVT in lowmoderate risk patients Bates SM, Kearon C, Crowther M, et al. Ann Intern Med. 2003;138:

15 PE Use of D-Dimer Sensitive assay can exclude PE in low risk patient In patients with moderate pretest probability only rapid quantitative ELISA can adequately exclude PE Patients judged to be high risk for PE would still have a posttest PE probability of 5-20% even after negative ELISA and require further testing Roy PM, Colombet I, Durieux R, et al. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ. 2005;331(7511):259 15

16 DD has a predictive role for VTE recurrences after OAT withdrawal Normal DD levels at 3 m from OAT withdrawal have a very high NPV (95.6%) for VTE recurrence Palareti

17 Residual Vein Thrombosis and D- dimer are independent risk factors for recurrence after a first episode of VTE Residual Vein Thrombosis :HR High D-Dimer : HR RVT and high D-Dimer: HR

18 FATTORI DI RISCHIO TROMBOEMBOLICO VENOSO Fisiologici età > 40 anni obesità vene varicose uso di estro-progestinici gravidanza lunghi viaggi aerei (?) interventi chirurgici prolungata immobilità o paralisi pregressa TEV stati di ipercoagulabilità policitemia e trombocitemia sindromi da iperviscosità neoplasia Patologici scompenso cardiaco pregresso ictus sindrome nefrosica 18

19 Antiphospholipid Syndrome Laboratory markers (Lupus Anticoagulant, and/or Anticardiolipin Antibodies and/or Anti-b2-GPI Antibodies) + Clinical Events (Thrombosis, and/or Obstetric Events) Revised Classification Criteria (Miyakis et al, J Thromb Haemost 4: ,2006) 19

20 Lupus anticoagulants: diagnostic criteria 1. Prolongation of at least one phospholipiddependent coagulation test (aptt, KCT, drvvt) 2. Failure to correct the abnormal test by mixing the patient s plasma with normal plasma 3. Correction of the abnormal test after the addition of excess phospholipid 4. Exclusion of other coagulopathies Brandt JT et al. Thromb Haemost 1995; 74: 1185 Pengo V et al. J Thromb Haemost 2009; 7:

21 Anticardiolipin antibodies: diagnostic criteria Anticardiolipin IgG or IgM antibodies - measured by a standardized ELISA - present in medium or high titer (>40 GPL or MPL, or >99th percentile) - on two or more occasions at least 12 weeks apart Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4:

22 Anti-b2-GPI antibodies: diagnostic criteria Anti-b2-GPI IgG or IgM antibodies - measured by a standardized ELISA (Reber et al. J Thromb Haemost 2004;2:1860-2) - present in titer >99th percentile - on two or more occasions at least 12 weeks apart Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4:

23 Do patients followed in anticoagulation clinics for antiphospholipid syndrome meet criteria for the disorder? 103 pts. treated with warfarin because of APS in 3 university-based anticoagulatuion clinics in USA Only 26 pts had a definite or possible diagnosis of APS according to Sapporo criteria 38 had low-positive ACA levels only 48 had only one laboratory testing Dunn et al, Thromb Haemost 2005; 94:

24 Lupus Anticoagulants & Thrombosis : analysis of 4 Studies on 226 Patients and 447 Controls Author, Type of year event study Cerebral Stroke Barbui, 1989 Any C-C Deep Vein Thrombosis Finazzi, 1988 Any C-C Simioni, 1996 First C-S Prandoni, 1996 Rec. P OR, 95% CI Galli et al. Blood 2003;101:

25 acl Antibodies & Thrombosis analysis of 5 prospective studies on 1,322 patients Author, year Type of Isotype event (titer) Arterial Thrombosis Petri, 1996 Any G Cerebral Stroke Levine, 1997 First G (>40 units) Levine, 1995 Rec. G (>100 units) Petri, 1996 Any G Deep Vein Thrombosis Shulman, 1998 Any G Any Thrombosis Finazzi, 1996 Any G (>40 units) OR, 95% CI Galli et al. Blood 2003;101:

26 Rate of thrombosis by acl titer in a prospective study of 360 patients with LA Rate of thrombosis % (n=108) (n=67) (n=114) (n=41) (n=30) N.D. < >100 acl titer, GPL U Finazzi et al Am J Med 1996; 100:

27 b 2 -glycoprotein I-dependent LA highly correlates with a history of thrombosis in APS Variable Pts. Thrombosis OR (95% c.i.) All LA (62%) 11.4 ( ) b 2 GPI dep. LA (92%) 42.3 ( ) b 2 GPI indep. LA (39%) 1.6 ( ) Bas de Laat et al. Blood 2004; 104:

28 apl antibodies & risk of thrombosis Summary LA + acl >40 U + ab2gpi LA alone + High levels of acl (or ab2gpi) alone + Low levels of acl - 28

29 Raccommandazioni proposte per il trattamento antitrombotico dei pazienti con APS (FCSA) Asintomatici (profilassi primaria) Grado Nessuna terapia C Prima trombosi venosa TAO: durata: - indefinita se TVP idiopatica C - 6 mesi se provocata C intensità: target INR 2.5 B Prima trombosi arteriosa Considera ASA in TIA o stroke non cardiogeno B Se TAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C Trombosi ricorrenti TAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C (INR 3.5 se ricorrenza con TAO standard) 29

30 Trombosi venose splancniche 30 K. V. N. Menon et al. N Engl J Med 2004

31 Le trombosi venose addominali sono frequenti nei pazienti con policitemia e trombocitemia Policitemia Trombocitemia 31

32 INVOLVEMENT OF JANUS KINASES IN CYTOKINE SIGNAL TRANSDUCTION 32 N Engl J Med 352;17, 2005

33 Prevalence of JAK2 V617F in Splanchnic Vein Thrombosis Author N. JAK2 V617F mutated MPD V617F allele load BCS PVT SVT Boissinot, % 38% 18% (2%- 51%) Patel, % Primignani, % 35.6% 36.5% 53% Smalberg, % % De Stefano, % - Colaizzo, % - Kiladjian, % 34% 39% 44% 30% (15-50) 33

34 Frequency of JAK2V617F mutation in non-splanchnic venous thrombosis without overt MPD Author JAK2V617F mutated DVT/PE CVT RVT De Stefano /41 Colaizzo / 99 0/9 0/11 Regina / 44 Rossi / 95 0/13 0/6 Remacha /295 De Stefano /194 Ugo /394 Pardanani /500 1/7 1/10 34

35 L evoluzione delle eparine Eparina non frazionata (UH) Estrattiva ed eterogenea, P.M d, Attività anti-xa : anti-iia = 1 : 1 Eparine a basso peso molecolare (LMWHs) Ridotta eterogeneità: P.M d Attività anti-xa : anti-iia = 2-4 : 1 Pentasaccaride Sintetico ed omogeneo: P.M d Esclusiva attività anti-xa 35

36 Meccanismo d azione delle eparine (Weitz JI N Engl J Med 1997; 337:688) 36

37 eparina: vie di somministrazione infusione sottocutanea continua endovenosa 37

38 eparina: meccanismo d'azione e farmacodinamica antitrombina III cofattore eparinico II attività anti-iia attività anti-xa attività antitrombinica 38

39 eparine: struttura, proprietà generali eparine non frazionate p.m dalton (polisaccaridi) sale sodico e calcico frazionate p.m dalton (oligosaccaridi) sale calcico maggiore attività anti-iia maggiore attività anti-xa 39

40 eparine frazionate: caratteristiche meccanismi: inferiore legame alle proteine plasmatiche minore legame endoteliale minore legame ai macrofagi vantaggi: risposta anticoagulante predicibile migliore biodisponibilità clearance doseindipendente maggiore emivita 40

41 eparina: farmacocinetica (infusione continua e.v. con pompa elettronica) % c. P l a s m a t i c a ' 30' 1h 3h 6h 9h 12h 15h 18h 21h 24h tempo 41

42 % c. P l a s m a t i c a C (%) o n c Eparina: farmacocinetica (somministrazione sottocutanea) 0' 2h 4h 6h 8h 12h 14h 18h 22h 24h tempo 42

43 terapia con ENF controllo di laboratorio aptt R = volte il valore basale 43

44 ENF: monitoraggio Infusione continua e.v. sottocute ogni 6 ore (induzione) ogni ore (mantenimento) ogni 24 ore 44

45 consensus: raccomandazioni eparine a basso peso molecolare (EBPM) La profilassi del tromboembolismo non richiede alcun controllo di laboratorio (livello 1) pazienti non complicati, trattati con dose fissa di EBPM aggiustata al peso corporeo non richiedono controllo di laboratorio (livello 1) il controllo di laboratorio (anti-xa) può essere indicato in alcune situazioni a rischio (insufficienza renale, gravidanza, ecc.) 45

46 Indicazione profilassi TVP somministrazione trattamento TVP posologia monitoraggio UFH nessuno 2-3 volte al dì aptt aggiustata su aptt LMWH nessuno una volta al dì nessuno 2 volte/dì aggiustata su peso corporeo 46

47 Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina non frazionata: sospettotev eseguire test di base: PTT, PT, emocromo indagare sulle controindicazioni all eparina disporre per un esame ultrasonografico somministrare e.v U.I. di eparina 47 (Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

48 Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina non frazionata: TEV confermata bolo e.v. di 80 U.I./Kg di eparina, seguito dall infusione di 18U.I./Kg/ora eseguire PTT dopo 6 ore in modo da raggiungere la concentrazione ottimale terapeutica dell eparina nel sangue eseguire la conta di piastrine al 3-5 giorno indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5) sospendere l eparina continuare con l anticoagulante orale per almeno 3 mesi 48 (Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

49 Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina frazionata (EBPM): sospetta TEV eseguire test di base: PTT, PT, emocromo indagare sulle controindicazioni all eparina disporre per un esame ultrasonografico somministrare e.v U.I. di eparina standard oppure EBPM 49 (Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

50 Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina frazionata (EBPM): TEV confermata Somministrare EBPM sottocute secondo il peso corporeo ogni ore eseguire la conta di piastrine al 3-5 giorno indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5) sospendere l EBPM continuare con l anticoagulante orale per almeno 3 mesi (Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy) 50

51 Eparina: neutralizzazione protamina (solfato o cloridrato) sospensione del trattamento dose: 1 mg per U.I. di eparina DDAVP (EBPM) 51

52 LMWHs: aspetti farmacologici e dosi - Più predicibile dose-risposta Non necessario controllo di lab in terapia Dosi: Enoxaparina 100 U/kg ogni 12 ore Dalteparina 200 U/kg ogni 24 ore - Più lunga emivita plasmatica Mono-somministrazione in profilassi Dosi: Enoxaparina U s.c. Dalteparina U s.c. 52

53 Eparine: Effetti collaterali Rischio emorragico Emorragie - cutanee (lividi, ematomi spontanei) - mucose (nasali, gengivali, uterine) - gastrointestinali (melena) - urinarie - intra-addominali - oculari - cerebrali 53

54 Eparine: Effetti collaterali Heparin-Induced Thrombocytopenia Unfractionated heparin 1% after 1 week, 3% after 2 weeks* Low-molecular weight heparin < 1 % (0-1.1 %)*, cross reactive with HIT sera Pentasaccharide (Fondaparinux) 0%**, theoretically not reactive * Warkentin et al. NEJM 1995; 332:1330 ** Turpie et al. NEJM 2001; 344:

55 Consensus, raccomandazioni: trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Eseguire la conta delle piastrine prima del trattamento e almeno a giorni alterni per 14 giorni incominciando dal 4 giorno nel paziente naive e dal 1 giorno in quello con precedente esposizione all eparina confermare la diagnosi di HIT eseguendo: a) anticorpi indotti da eparina (riduzione delle piastrine <50%) nella fase acuta oppure entro 6 settimane dall inizio del trattamento (livello 2) b) anticorpi indotti da eparina in caso di insorgenza o progressione di trombosi arteriosa o venosa anche se la conta delle piastrine non cade (livello 2) 55

56 Eparine: Effetti collaterali Osteoporosi (Muir et al. Blood 1997; 89: 3236) 56

57 Protesi Valvolari cardiache Fibrillazione atriale Miocardiopatia dilatativa Altre indicazioni cardiologiche T.A.O. Prevenzione TVP Ictus Trombosi venosa profonda Embolia Polmonare Tromboembolismo arterioso Arteriopatie periferiche 57

58 Loading Dose then Maintenance Dose Daily Dose Maintenance Dose Only Daily Dose 58

59 INR INR = PT del paziente in Secondi ( ) PT medio normale in Secondi ISI INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index 59

60 Come le diverse tromboplastine Influenzano il PT Ratio e l INR Thromboplastin reagent Patient s PT (Seconds) Mean Normal (Seconds) PTR ISI INR A B C D E

61 Vantaggi dell INR Univoca quantificazione del livello di anticoagulazione Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastine Possibilità di movimento dei pazienti Possibilità di un linguaggio comune fra i Centri Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologie Possibile utilizzo dei risultati degli studi 61

62 Patologie Range terapeutico INR Protesi valvolari cardiache ,00 Fibrillazione atriale 2,00-3,00 Miocardiopatia dilatativa 2,00-3,00 Altre indicazioni cardiologiche 2,00-3,00 TVP / EP 2,00-3,00 Tromboemb.arterioso 2,50-3,50 Ictus 2,00-3,00 62

63 Sorveglianza TAO Obiettivo: mantenere il range terapeutico per il maggior tempo possibile 63

64 Cumulative risk of stroke, myocardial infarction, systemic embolism, or vascular death for patients treated at centers with a TTR below or above the study median (65%) 64 Connolly, S. J. et al. Circulation 2008;118:

65 Sorveglianza TAO Triangolo della buona condotta terapeutica Laboratorio affidabile Centro per la sorveglianza esperto Paziente collaborante 65

66 Sorveglianza TAO Educazione sanitaria dei pazienti Determinazione periodica del livello di anticoagulazione Prescrizione della dose giornaliera di anticoagulante Supportare in condizioni particolari (cure dentarie, malattie associate, ecc.) Verificare la qualità del trattamento (sia clinico che di laboratorio) 66

67 Sorveglianza TAO Valutazione medica e laboratoristica iniziale Induzione trattamento: controllo dopo 48/72 ore controlli successivi: 2-3 volte nelle prime settimane 1-2 volte nella 3^/4^ settimana Terapia stabilizzata: controllo ogni 3-4 settimane 67

68 Emorragiche: Complicanze fatali maggiori minori piccole emorragie non rilevanti Trombotiche: retrombosi venose eventi trombotici secondari in cardiopatie emboligene 68

69 Sorveglianza TAO Controllo della qualità del trattamento: Classificazione giornaliera dei controlli rispetto al range terapeutico Calcolo della percentuale dei controlli nel range terapeutico, considerando l ultimo controllo di ogni mese per ogni paziente ( last check in files ) Calcolo della percentuale di tempo trascorso nel range terapeutico 69

70 Sorveglianza TAO Educazione sanitaria del paziente Illustrare Scopi e rischi TAO Durata della terapia Necessità dei controlli Necessità di meticolosa assunzione Comportamenti da tenere Informare Interferenze farmacologiche Pericolosità di variazioni spontanee di dose Necessità di informare il medico in caso di interventi o altro 70

71 FCSA Federazione dei Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulati AIPA Associazione italiana pazienti anticoagulati 71

72 Limitations of vitamin K antagonists Narrow therapeutic window Wide variation in metabolism, with numerous food and drug interactions Need for regular coagulation monitoring and dose adjustment Slow onset/offset 72

73 New oral anticoagulants under development that target factor IIa and factor Xa Ansell, Hematology 2010:

74 Rivaroxaban: oral direct Factor Xa inhibitor Predictable pharmacology High bioavailability Low risk of drug drug interactions Fixed dose No requirement for monitoring Half-life 4-9 hours (up to 12 hours in pts.>75 yrs.) Prevalent renal excretion (66%) O O N N O H N S O O Rivaroxaban rivaroxaban Cl Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al,

75 Interaction of a direct thrombin inhibitor with thrombin active site 75

76 Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate is an oral prodrug, converted to dabigatran in the liver No interaction with food No participation with CYP450 Predictable anticoagulant effect Fixed dose No need for routine coagulation monitoring Half-life hours Prevalent renal excretion (80%) 76

77 RE-VOLUTION clinical trial programme Primary VTE Prevention Secondary prevention in patients with ACS* Acute VTE Treatment Secondary VTE Prevention Stroke Prevention in Atrial Fibrillation *Phase II Involving >38,000 patients worldwide 77

78 New anticoagulants: lights and shadows As effective as warfarin YES As safe as warfarin YES Oral, preferably once daily YES (not all) Fixed dosing YES Laboratory control? Minimal food and drug interactions YES Predictable response (no monitoring) YES Rapid onset and offset of action YES Reversible NO Costs? 78