L approccio al paziente critico con iperglicemia

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1 GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2017;37:92-98 Rassegna L approccio al paziente critico con iperglicemia Management of hyperglycemia in critically ill patients V. Resi, E. Orsi Servizio di Diabete e Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore, Policlinico di Milano RIASSUNTO L incremento della glicemia è una condizione che i pazienti spesso presentano all ingresso in ospedale e durante la degenza, in concomitanza con eventi acuti, quali patologie di tipo internistico, traumatismi, ustioni e interventi chirurgici. In particolare, la prevalenza di pazienti con iperglicemia all ingresso in ospedale è del 32-40% e questo dato comprende sia i diabetici già noti, che i soggetti senza storia pregressa di malattia (1). Nel complesso, i soggetti senza storia pregressa di malattia rappresentano circa l 80% di quelli ricoverati in aree critiche (2-4). Questi ultimi, a loro volta, includono pazienti con diabete misconosciuto o di nuova insorgenza e soggetti con iperglicemia da stress, ovvero una condizione transitoria che compare durante una patologia acuta e scompare con la risoluzione della stessa, senza successiva evidenza di diabete mellito. L iperglicemia all ingresso in ospedale, sia nei diabetici noti, che in soggetti senza precedente diagnosi di diabete, comporta un incremento del rischio di morbilità e mortalità e un allungamento della degenza, con aumento dei costi economici per l ospedalizzazione (5-8). Il trattamento dell iperglicemia, che dovrà essere istituito anche in caso di iperglicemia transitoria, e più frequentemente rappresentato dalla terapia insulinica e gli obiettivi glicemici dovranno essere modulati in base alle condizioni del paziente e al tipo di patologia acuta intercorrente. SUMMARY Patients being admitted to hospital and during their stay often present high blood glucose in conjunction with acute events such as internal medicine disorders, trauma, burns and surgery. The prevalence of patients with hyperglycemia at hospital admission is 32-40%, and this includes both known diabetics and subjects with no history of the disease (1). Those with no history of diabetes account for about 80% of patients admitted to critical areas (2-4). These critical cases may include patients with unknown or newly emerging diabetes or with stress hyperglycemia, a transient condition that can occur during an acute disease but disappears when the disease ceases, with no further signs of diabetes mellitus. Hyperglycemia at hospital admission, in known diabetics and in subjects with no previous diabetes diagnosis, raises the risk of morbidity and mortality and prolongs the hospital stay, with increased costs (5-8). Hyperglycemia should be treated even in the case of transient high values, and most frequently requires insulin. Glycemic targets should be dictated by the patient s condition and the type of acute intercurrent disease. Corrispondenza: Emanuela Orsi, Servizio di Diabete e Malattie Metaboliche, Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore, Policlinico di Milano, via Francesco Sforza 35, Milano - Tel Fax e.orsi@policlinico.mi.it Parole chiave: iperglicemia, ospedalizzazione, insulina, algoritmo, mortalità Key words: hyperglycemia, hospitalization, insulin, algorithm, mortality Pervenuto il Accettato

2 L approccio al paziente critico con iperglicemia Fisiopatologia dell iperglicemia acuta nel paziente critico Figura 1. (da Harp, Yancopopoulos, Gromada, 2016, mod.) (4). L iperglicemia acuta in ospedale può sottendere diverse condizioni, permanenti o transitorie. L iperglicemia durante gli eventi acuti è la risultante di complesse interazioni fra gli elevati livelli di ormoni contro-insulari (glucagone, epinefrina e cortisolo), che sostengono l incremento glicemico e l insulino-resistenza, e il deficit relativo di insulina, che impedisce un efficace compenso agli effetti iperglicemizzanti di questi ormoni (Fig. 1). Sebbene quest ultima condizione venga definita iperglicemia da stress, lo stress legato all evento acuto che ha portato all ospedalizzazione rappresenta un meccanismo comune a tutte le forme di iperglicemia acuta in ospedale, in quanto peggiora il controllo glicemico in un paziente con diabete noto e smaschera la presenza di un diabete misconosciuto o di nuova insorgenza (7). Oltre ai meccanismi della contro-regolazione e all eccesso di citochine proinfiammatorie circolanti che caratterizzano lo stress fisiologico, anche l insulino-resistenza transitoria e l alterazione del segnale insulinico contribuiscono nel sostenere l iperglicemia, sia nei diabetici noti che nei soggetti senza storia pregressa. Il ruolo del glucagone nel determinare l iperglicemia da stress durante eventi acuti, in particolare, l effetto inibitorio dell insulina, risulta insufficiente e non verrebbe ripristinato neppure da dosi soprafisiologiche di insulina stessa (4,9). A questo meccanismo si aggiunge l azione dell epinefrina, che stimola direttamente la produzione di glucagone. Infatti, in condizioni fisiologiche, l effetto dell epinefrina sul glucagone risulta essere modesto, per aumentare di circa 1000 volte rispetto al valore di base durante le patologie acute (10). Infine, anche il cortisolo agisce sul glucagone con modalità simili a quelle dell epinefrina, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni critiche, contribuendo al peggioramento l iperglicemia. Iperglicemia nel paziente critico: dalla letteratura alla pratica clinica Nella popolazione generale, esiste una stretta relazione tra livelli di glicemia e mortalità intra-ospedaliera, come dimostrato da uno studio che ha raccolto i dati di circa pazienti ricoverati in Unità di terapia intensiva medica, chirurgica e cardiologica (11). Il monitoraggio glicemico Il monitoraggio glicemico è fondamentale nei pazienti critici, sia che siano sottoposti a terapia insulinica infusionale che a schema di terapia insulinica multi-iniettiva sottocutanea, al fine di raggiungere il target glicemico prestabilito per quel paziente, evitando gli episodi ipoglicemici medio-severi. Il monitoraggio capillare della glicemia ogni ora nei pazienti critici in terapia insulinica mantiene il paziente in target glicemico per una durata maggiore del tempo, con minori escursioni iper- o ipoglicemiche, e di conseguenza una minore variabilità glicemica, rispetto a intervalli di tempo più lunghi tra le determinazioni (12). I target glicemici Lo studio multicentrico randomizzato e controllato, in aperto, denominato NICE-SUGAR, ha valutato in più di 6000 pazienti l effetto del controllo glicemico stringente rispetto alla morbilità e alla mortalità per tutte le cause; i soggetti con un target glicemico più ambizioso ( mg/dl) presentavano un più alto rischio di morbilità e di mortalità a 90 giorni dalla dimissione rispetto a pazienti che avevano come obiettivo una glicemia < 180 mg/dl (13). Inoltre, gli Autori hanno sottolineato come gli episodi ipoglicemici fossero più frequenti nel gruppo con obiettivi più ambiziosi, anche se non è possibile affermare che fossero la causa diretta degli eventi avversi verificatisi successivamente. Un ulteriore analisi del NICESUGAR (14) e altri studi (15-16) hanno altresì evidenziato come gli episodi ipoglicemici associati al trattamento intensivo fossero indipendentemente correlati all eccesso di mortalità, a indicare la necessità 93

3 V. Resi, E. Orsi di modulare gli obiettivi terapeutici in base alla condizione del paziente (17). A questo proposito, ad esempio, lo studio DIGAMI (18) è stato disegnato per verificare se l infusione endovenosa acuta di insulina seguita dall impostazione di uno schema insulinico sottocute verso la terapia convenzionale producesse un impatto positivo sul rischio di mortalità in soggetti ricoverati per infarto del miocardio con iperglicemia acuta. I risultati hanno confermato l ipotesi di lavoro, ma non hanno definito se il beneficio fosse dovuto all infusione acuta di insulina, al migliore controllo glico-metabolico intra-ospedaliero o nel follow-up successivo, o ad altri fattori, quali la concomitante somministrazione di glucosio e potassio. Al fine di chiarire questo aspetto, è stato pertanto disegnato lo studio DIGAMI 2 (19), che comprendeva i due gruppi di pazienti dello studio DIGAMI più un terzo, che veniva sottoposto a infusione acuta di insulina seguita dalla terapia convenzionale. I risultati non hanno confermato quelli dello studio precedente, anche per il mancato raggiungimento degli obiettivi glicemici prefissati. Dalle analisi effettuate successivamente è emersa la necessità di un atteggiamento non aggressivo nel trattamento di pazienti ricoverati in area critica per infarto miocardico. Infine, un ruolo importante nel determinare un incremento del rischio di morte in soggetti in condizioni critiche è stato attribuito anche alla variabilità glicemica. La variabilità glicemica, infatti, correla in modo indipendente con l incremento della mortalità in soggetti ospedalizzati nei reparti di terapia intensiva (20-22). Queste osservazioni riguardo all impatto negativo dell ipoglicemia sulla mortalità dei soggetti con iperglicemia trattati in maniera intensiva hanno portato a una rivisitazione dei target glicemici. Infatti, pur confermando l importanza di mantenere un buon controllo della glicemia nel corso del ricovero, gli obiettivi glicemici sono stati resi meno stringenti e personalizzati in base alla condizione del paziente, bilanciando così la necessità di trattare l iperglicemia con la prevenzione dell ipoglicemia. I target attualmente considerati nei soggetti ospedalizzati sono differenti per i pazienti critici, che sono ricoverati in reparti di terapia intensiva e necessitano di elevata intensità di cure, e i pazienti non critici, ricoverati in reparti internistici o di chirurgia generale, che necessitano di media o bassa intensità di cura (23-25). I target glicemici sono invece gli stessi sia per pazienti con diabete noto che in quelli con iperglicemia senza storia pregressa diabete (Tab. 1). Trattamento dell iperglicemia acuta nel paziente critico Numerosi studi hanno dimostrato un migliore outcome e una riduzione della durata della degenza nelle Unità di terapia intensiva postchirurgica (26) nei pazienti critici che ricevevano un trattamento per l iperglicemia acuta. Risultati simili sono stati osservati in soggetti trattati in modo intensivo durante infarto del miocardio (8,27), ictus (28) e scompenso cardiaco (29) con risultati migliori rispetto a soggetti in cui gli obiettivi terapeutici erano meno stringenti e di conseguenza il trattamento meno intensivo. I soggetti quindi che presentavano iperglicemia acuta senza storia pregressa di diabete mellito mostravano outcome peggiori rispetto ai diabetici noti (28,30). Questi risultati hanno favorito lo sviluppo di algoritmi terapeutici intensivi per la gestione dell iperglicemia acuta in ambiente ospedaliero (26,31). I dati sulla mortalità ospedaliera non hanno però confermato un beneficio concreto se si perseguivano obiettivi più stringenti come ampiamente descritto in precedenza. Le linee guida dell American Diabetes Association e gli Standard di Cura italiani suggeriscono quindi per i pazienti critici in terapia insulinica in infusione endovenosa l adozione di algoritmi semplici, sicuri, condivisi, in cui il monitoraggio glicemico avvenga almeno ogni 1-2 ore. È importante sottolineare che non è utile effettuare controlli random allo scopo di impostare la terapia insulinica secondo il modello sliding scale, cioè al bisogno, poiché si rischia di aumentare la variabilità glicemica. Il monitoraggio glicemico Tabella 1. Target glicemici in pazienti ospedalizzati (ADA, 2016) (24). Pazienti Target Critici Generale Casi selezionati (es. pz. cardiochirurgici o con eventi ischemici cardiaci o cerebrali) in assenza di ipoglicemie Non critici Generale Digiuno e preprandiali < 140 Durante la giornata < 180 Pazienti stabili clinicamente con storia di ottimo compenso precedente all ospedalizzazione <

4 L approccio al paziente critico con iperglicemia deve essere strutturato da subito prefissando un obiettivo glicemico per quel paziente, al fine di impostare uno schema terapeutico ben definito che permetta le eventuali modifiche terapeutiche in sicurezza. Approccio terapeutico nel paziente ospedalizzato critico Non esistono specifiche linee guida per il trattamento dell iperglicemia da stress o transitoria. In considerazione dei numerosi studi pubblicati e sopra riportati, relativi al rischio di morbilità e mortalità, l approccio terapeutico deve essere lo stesso utilizzato per il trattamento dell iperglicemia acuta in corso di diabete. Per ottenere ciò, vanno innanzitutto sensibilizzati gli operatori dei reparti non diabetologici a non sottostimare questa condizione e a mettere in atto le dovute strategie terapeutiche per ottenere un compenso glicemico accettabile durante l ospedalizzazione. Terapia insulinica endovenosa La terapia di elezione per il trattamento dell iperglicemia acuta in ospedale è rappresentata dall insulina, nelle diverse vie di somministrazione. Gli ipoglicemizzanti orali nel diabete tipo 2 vengono di regola sostituiti dalla terapia insulinica (24-25). Nei pazienti critici, con elevata intensità di cura, ricoverati in terapia intensiva medica o chirurgica, si preferisce effettuare la terapia insulinica per via infusionale, con il dosaggio regolato da algoritmi specifici (32-35). Tali algoritmi devono essere condivisi dal team di cura, affinché possano essere utilizzati in sicurezza, e soprattutto devono essere di semplice applicazione (36).Vi sono molti esempi di algoritmi pubblicati in letteratura, alcuni validati ed altri costruiti autonomamente in diverse realtà ospedaliere, che differiscono tra loro per target glicemico e scala di correzione. Tra i più noti algoritmi utilizzati vi è il protocollo di Yale, nella sua forma rivisitata nel 2012, che prevede la determinazione del dosaggio insulinico non solo in base ai valori assoluti di glicemia, ma anche all andamento nel tempo della glicemia stessa (34,25) (Fig. 2). Questo algoritmo, disegnato per reparti di terapia intensiva per patologie internistiche e spesso modificato nelle diverse realtà ospedaliere, può anche essere gestito autonomamente dal personale infermieristico, se adeguatamente formato. L insulina utilizzata normalmente è quella regolare, a cinetica rapida. Nel caso si volesse utilizzare un analogo dell insulina, va altresì segnalato che la glulisina non può essere impiegata in soluzione glucosata o Ringer (25,37). I metodi più comuni per la somministrazio- ne insulinica endovena sono l associazione di insulina con soluzione fisiologica allo 0,9%, alla concentrazione di 1 UI/ml, l associazione con glucosio e potassio (soluzione glucosata al 10%, 15 U/I di insulina rapida regolare e 10 meq di cloruro di potassio), e le infusioni separate di insulina e glucosio mediante doppia pompa di infusione. La prima, essendo di più semplice gestione, è quella che viene più frequentemente utilizzata. L impostazione, la velocità di infusione e le relative modifiche, come già indicato, vengono stabilite in base alle caratteristiche del paziente (sensibilità insulinica, tipo di intervento, terapie concomitanti ecc.) e seguono algoritmi specifici, in base al valore glicemico rilevato (38). Terapia insulinica nel paziente in nutrizione artificiale Uno dei problemi rilevanti nella gestione del paziente critico con iperglicemia riguarda lo stato nutrizionale, infatti il 40% dei pazienti critici presenta rischio di malnutrizione e conseguentemente di complicanze intraospedaliere a essa associate, quali ad esempio le infezioni. Pertanto, per compensare il deficit nutritivo, i pazienti possono essere sottoposti a terapia nutrizionale artificiale. In particolare, in corso di alimentazione enterale in continuo, viene suggerito di somministrare insulina glargine una volta al giorno, oppure detemir due volte al giorno. La quantità totale di insulina ad azione rapida deve essere distribuita durante la giornata, somministrando gli analoghi rapidi ogni 4 ore oppure l insulina rapida regolare ogni 6 ore. Se l alimentazione viene effettuata a intervalli durante il giorno, si imposta sempre l insulina basale e l insulina analogo o rapida regolare con gli intervalli di 4-6 ore, avendo cura di cessare la somministrazione insulinica nell intervallo prima della sospensione. Infine, se la nutrizione viene effettuata a boli intervallati, verrà somministrata solo insulina analogo o rapida regolare in corrispondenza del bolo alimentare. In corso di nutrizione parenterale totale, l insulina deve essere somministrata in parallelo alla sacca nutrizionale, per evitare che possa precipitare ed essere inattivata. Il fabbisogno viene calcolato in base alla quantità di carboidrati presenti e allo stato del paziente e deve essere modificato in base ai livelli glicemici (24-25,2). Shift terapeutico da terapia insulinica endovenosa a sottocutanea Superata la fase critica, il paziente deve passare dalla terapia per via endovenosa a quella per via sottocutanea, secondo lo schema basal bolus. Per far ciò, è necessario 95

5 V. Resi, E. Orsi Figura 2. Protocollo di Yale per la somministrazione di insulina endovena (Standard di cura, 2014). 96

6 L approccio al paziente critico con iperglicemia calcolare il fabbisogno insulinico basandosi sulle ultime 6-8 ore di somministrazione endovena e somministrare il 60-80% della dose sottocute. Il dosaggio può variare a seconda del tipo alimentazione (nutrizione naturale o artificiale) e della terapia concomitante o della sua sospensione (ad esempio i corticosteroidi). Se il paziente si alimenta attraverso la nutrizione enterale o parenterale in continuo, la dose calcolata va somministrata tutta come infusione basale, mentre se si alimenta per os, la dose totale va suddivisa in modo che il 50% venga somministrato come basale e il 50% come boli prandiali. Conclusioni L iperglicemia acuta nel paziente critico, sia nel diabetico noto che in soggetti senza precedente diagnosi di diabete, comporta un incremento del rischio di morbilità e mortalità e un allungamento della degenza, con aumento dei costi e maggior impiego delle risorse ospe- daliere. A tutt oggi la terapia insulinica rappresenta il gold standard nel trattamento dell iperglicemia acuta in regime ospedaliero nel paziente critico e numerosi studi confermano la necessità di stabilire target glicemici personalizzati per quel determinato paziente, evitando le ipoglicemie e riducendo la variabilità glicemica. In condizioni critiche, la somministrazione di insulina viene effettuata per via endovenosa secondo algoritmi specifici, modulando il dosaggio impostato in base ai valori glicemici rilevati. Tali algoritmi devono essere di semplice applicazione e condivisi dal team di cura al fine di ottimizzare la gestione del paziente e garantirne non solo la sicurezza terapeutica, ma un miglior outcome in termine di morbilità e mortalità. Conflitto di interessi Nessuno Bibliografia 1. Orsi E. Il trattamento dell iperglicemia acuta nei pazienti ospedalizzati. Il Diabete 2016;28(3). 2. Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, et al. Management of hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Cook CB, Kongable GL, Potter DJ, Abad VJ, Leija DE, Anderson M. Inpatient glucose control: a glycemic survey of 126 U.S. hospitals. J Hosp Med 2009;4:E Harp JB, Yancopopoulos GD, Gromada J. Glucagon orchestrates stress-induced hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab 2016;18: Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Krinsley JS. Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clinic Proc 2003;78: Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. Lancet 2009;373: Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000;355: Cooperberg BA, Cyer PE. Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans, Diabetes 2010;59: Dunser MW, Hasibeder WR. Sympathetic overstimulation during critical illness: adverse effects of adrenergic stress. J Intensive care Med 2009;24: Falciglia M, Freyberg RW, Almenoff PL, D Alessio DA, Render ML, et al. Hyperglycemia- related mortality in critically ill patients varieswith admission diagnosis. Crit Care Med 2009;37: Krinsley JS, Bruns DE, Boyd JC. The impact of measurement frequency on the domains of glycemic control in the critically ill a Monte Carlo simulation. J Diabetes Sci Technol 2015;9: Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009;360: NICE-SUGAR Study Investigation. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med 2012;367: Svensson AM, McGuire DK, Abrahamsson P, Dellborg M. Association between hype- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality risk in diabetic patients with coronary events. Eur Heart J 2005;26: Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart GK, Taori G, et al. Hypoglycemia and outcome in critically ill patients. Mayo Clin Proc 2010;85: Krinsley JS, Bruns DE, Boyd JC. The impact of measurement frequency on the domains of glycemic control in the critically ill: a Monte Carlo simulation. J Diab Sci Tech 2015;9: Malmberg K, Ryden L, Efendic S, 97

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