ATASSIE SPINOCEREBELLARI Silvia Piacentini

Transcript

1 Lamezia Terme 30 Maggio 2011 ATASSIE SPINOCEREBELLARI Silvia Piacentini Dipartimento Scienze Neurologiche e Psichiatriche

2 ATASSIE: EZIOLOGIA DEGENERATIVE Atrofia multisitemica (MSA-C) EREDITARIE IDIOPATICHE Early onset cerebellar ataxia (EOCA) Idiopathic late onset cerebellar ataxia (ILOCA)

3 ATASSIE DEGENERATIVE ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA-C) OPCA Esordio > 50aa con coinvolgimento di più sistemi neurofunzionali Sist. Cerebellare ataxia, disartria, alterazioni dell.oculomotricità Sist. extrapiramidale rigidità, bradicinesa,tremore distonia Sist. vegetativo ipotensione ortostatica, disturbi urinari precoci, disturbi respiratori notturni, scialorrea Prognosi 5-10 anni Sinucleinopatia

4 RM Atrofia multisitemica T2 WI PD WI

5 ATASSIE EREDITARIE Ereditarietà autosomica recessiva Ereditarietà X-linked Ereditarietà autosomica dominante

6 AUTOSOMICHE RECESSIVE

7 Meccanismi patogenetici delle Atassie AR

8 1) CONGENITE Atassie AR

9 2) MITOCONDRIALI ATASSIA DI FRIEDREICH

10 2) ATASSIE MITOCONDRIALI Atassia di Friedreich Forma più frequente di atassia ereditaria, 50% delle casistiche prevalenza 1: nella popolazione caucasica ma rara in Asia, Africa e America, portatore di 1 allele espanso 1: Esordio 1-2 decade (< 25 aa) FORMA CLASSICA LOFA FARR

11 Atassia di Friedreich SEGNI SNC atassia della marcia disartria perdita dei riflessi osteo-tendinei* ipo/apallestesia segno di Babinski Ipostenia Spasticità amiotrofia distale disfagia Alterazioni oculari: alterazioni delle pursuit, dismetria oculare, ny, atrofia ottica, sordità Neuropatia sensitivo-motoria assonale SEGNI EXTRA SNC Alterazioni Scheletriche: scoliosi, piede cavo Alterazioni Cardiache: ipertrofia del setto e del ventricolo sinistro, disturbi della ripolarizzazione e del ritmo Diabete mellito (30%) * esistono anche pz con ROT conservati (FARR)

12 RM: atrofia spinale T1 T2 AJR Am J Roentgen 1994; 163:

13 ATASSIA DI FRIEDREICH La mutazione consiste in ampia espansione GAA nel primo introne del gene FRDA (Chr 9) 5% pazienti sono eterozigoti composti per una ripetizione GAA e mutazioni puntiformi o microdelezioni sull altro allele Range normale = 6-36 ripetizioni Range patogenetico = ripetizioni MUTAZIONI GENE FRDA

14

15 Frataxina il precursore (1-210 aa) la forma intermedia ( aa) le 3 forme mature ( aa, aa, aa)

16 ATASSIA DI FRIEDREICH La gravità della malattia correla con la lunghezza dell espansione dell allele meno espanso per età di esordio, disabilità, grado di cardiomiopatia e gravità Non correlazione con diabete

17 PAZIENTE: ETA DI ESORDIO: NUMERO DI TRIPLETTE FA: M.L. 53 anni 90 GAA ripetizioni FENOTIPO CLINICO: disartria, Romberg positivo, iperriflessia degli arti inferiori, Babinski, lieve intolleranza glucosio INDAGINI NEUROFISIOLOGICHE: polineuropatia sensitiva, PESS e BAEPS alterati INDAGINI CARDIACHE: anormalità di ripolarizzazione, lieve cardiomiopatia ipertrofica

18 INSTABILITA DELL ESPANSIONE GAA CONTRAZIONE PATERNA MOSAICISMO SOMATICO (DRG) ETA DIPENDENTE

19 FRDA is caused by low levels of the essential mitochondrial protein frataxin due to an intronic GAA repeat expansion

20 What is the mechanism of frataxin silencing by the GAA repeat?

21 The GAA repeat affects the structure of chromatin at the FXN (FRDA) locus

22 Silencing in FRDA HDAC

23 Specific histone deacetylase inhibitors can reverse frataxin gene silencing

24 But...what is the function of frataxin? proteina ferritin-like agisce come chaperone per introdurre il Ferro nei mitocondri Cluster Fe- S (ICS) Eme controlla la produzione di ROS

25 function of frataxin The best documented and most convincing function of frataxin is as a component of a multiprotein complex performing the initial steps of ISC (Iron-sulfur cluster) synthesis. The role of frataxin in this complex is probably to regulate a critical step of in vivo ISC synthesis.

26 Potential therapies targeting pathogenesis downstream of frataxin Drugs targeting the primary consequences of frataxin deficiency: Antioxidants: Idebenone Iron chelators: Deferiprone Drugs targeting homeostatic changes triggered by frataxin deficiency: PPAR-gamma agonists: Pioglitazone

27 EPO and Friedreich Ataxia Eur J Clin Invest, 2005 EPO increases Frataxin levels in vitro: Lymphocytes, fibroblasts and myocytes from FRDA patients; Neuronal cells of P19 mice Ann Neurol, 2007 EPO increases Frataxin levels in vivo Lymphocytes derived from FRDA patients treated subcutaneously with rhu-epo: 5000 UI X 3times/week for 8 weeks Open-label clinical pilot study of 12 FRDA patients Frataxin levels increased of 27% compared with baseline Brief Report Neurological effects of recombinant human erythropoietin in Friedreich's ataxia: A clinical pilot trial Sylvia Boesch, MD 1 *, Brigitte Sturm, PhD 2, Sascha Hering, MD 1, Barbara Scheiber-Mojdehkar, PhD 2, Hannes Steinkellner, Mag 2, Hans Goldenberg, PhD 2, Werner Poewe, MD 1 Movement Disorders, month open-label pilot study 8 FRDA patients received IU rhuepo thrice a week subcutaneously. Frataxin levels increased (p = 0.017) FARS (P = ) and SARA (P = ) improved significantly. Increases in hematocrit requiring phlebotomies occurred in 4 of 8 patients.

28 Frataxin Iron accumulation Erythropoietin C-EPO HDAC- Inhib. Fe-chelators Reactive oxygen species Heart: deficiency of Fe-S-containing proteins of respiratory chain Antioxidant drugs

29 3) METABOLICHE Atassia con Deficit di Vitamina E (AVED)

30 3) ATASSIE METABOLICHE ATASSIA CON DEFICIENZA DI VITAMINA E (AVED) Esordio < 20 aa ( 2-52 aa); > frequenza in Nord Africa uguale all Atassia di Friedreich Pazienti con fenotipo clinico molto simile a FA ma con riduzione acuità visiva o retinite pigmentosa (anche all esordio) decorso più lento titubazione del capo (28%) mutazioni in eterozigosi nel gene TTPA (8q13) i proteina di trasporto dell alpha tocoferolo ( Vitamina E). DIAGNOSI Bassi livelli sierci di Vitamina E Test genetico

31 VITAMINA E La vitamina E (alfa tocoferolo) potente antiossidante Il fegato produce una proteina specifica di trasporto (alfa TTP) che incorpora la vitamina E nelle VLDL. La vitamina E legata alle VLDL rappresenta il pool più vasto e con emivita maggiore della vitamina E nel sangue. Terapia: Alti dosaggi Vitamina E Il deficit di vit. E può essere dovuto a difetti genetici atresia dei dotti biliari o altre forme di colestasi Chirurgia per obesità

32 Over 20 mutations have been identified in patients with AVED.

33 Mutazioni nel gene TTPA

34 4) DIFETTI DI RIPARAZIONE DEL DNA

35 4) Atassie da difetto di riparazione del DNA Double Strand Breaks Repair (DSBR) Ataxia Telangiectasia (AT) Ataxia Telangiectasia- Like Disorder (AT-LD) Single Strand Breaks Repair (SSBR) Ataxia with Oculomotor Apraxia type 1 and 2 (AOA1 AOA2) Ataxia with axonal neuropathy and hypoalbuminemia (SCAN1)

36 Atassia Teleangectasica Prevalenza 1/ in USA Esordio 2-3 anni Aprassia oculomotoria Teleangectasie oculari Alterazioni variabili di immunodeficienza con rischio di linfoma e leucemia Aumento alfa fetoproteina Radiosensibilità MRI atrofia cerebellare non precoce

37 Mutazioni ATM 11q22-23 serin-treonina kinasi coinvolta nella riparazione delle rotture del DNA a doppia elica. alterazioni del ciclo cellulare ed apoptosi (S. da instabilità genomica)

38 Oculocutaneous telangiectasias

39 ATM gene mapped at 11q22-23 (Gatti et al., 1988) positional cloning (Savitsky et al., 1995) 150 kb of genomic DNA mrna 13 kb ORF kb (no alternative transcripts) 66 exons 3056 aminoacids 350 kda (when phosphorylated) alternative splicings at 3 and 5 UTR member of the PI3-K (phosphatidilinositol 3-kinase) family

40 Cellular division: centrosomes and mitotic spindle p53 localization at centrosome is ATM-dependent

41 A new rapid test for AT screening the rate of localization of p53 at centrosome (p53cd) allow us to discriminate between: Wild-type subjects Heterozygous carriers AT patients

42 Results of recent observational studies suggest that betamethasone, a common antiallergic corticosteroid, could decrease neurological symptoms in Ataxia Telangiectasia patients Betamethasone and Improvement of Neurological Symptoms in Ataxia-Telangiectasia Buoni S, Zannolli R, Sorrentino L, Alberto Fois A. ARCH NEUROL 2006; 63: American Medical Association. All rights reserved. Steroid-induced improvement of neurological signs in ataxiatelangiectasia patients Broccoletti T, Del Giudice E, Amorosi S, Russo I, Di Bonito M, Imperati F, Romano A, Pignata C. EUR J NEUROL 2008;15:

43 In ataxia-teleangiectasia betamethasone response is inversely correlated to cerebellar atrophy and directly to antioxidative capacity. Russo I, Cosentino C, Del Giudice E, Broccoletti T, Amorosi S, Cirillo E, Aloj G, Fusco A, Costanzo V, Pignata C. EUR J NEUROL 2009;16(6): Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia. Broccoletti T, Del Giudice E, Cirillo E, Vigliano I, Giardino G, Ginocchio VM, Bruscoli S, Riccardi C, Pignata C. EUR J NEUROL 2010 Sep 14. doi: /j x. [Epub ahead of print]

44 A phase 2 trial performed in 2009 confirmed the efficacy of betamethasone treatment but also the occurrence of problems linked to corticosteroid therapy (obesity, diabetes, etc). Out the 13 patients enrolled, 10 completed the trial: - 1 resulted not to respond to the drug - 9 responded to treatment: based on ICARS parameters, 2 were low responders (ICARS score reduced <20%) 4 were certain responders (ICARS reduced between 20% and 50%) 3 were strong reponders (ICARS reduced >50%)

45 ATLD- Ataxia teleangiectasia like-disorder Forme ad esordio più tardivo decorso più lento assenza di teleangectasie concentrazione sierica alfa-feto proteina normale Genetica: mutazioni gene MRE11

46 CEREBELLAR ATAXIAS DEFECTIVE IN SINGLE STRAND BREAK REPAIR (SSBR) Ataxia with Oculomotor Apraxia type 1 and 2 (AOA1 AOA2) Ataxia with axonal neuropathy and hypoalbuminemia (SCAN1)

47 OculoMotor Apraxia difficulty in the initiation of voluntary eye movements

48 ATASSIA CON APRASSIA OCULOMOTORIA (AOA) AOA TIPO 1 (AOA1) Frequente in Europa, Giappone, Nord Africa esordio dai 7 aa atassia della marcia e degli arti Neuropatia sensitivo-motoria ariflessia da alterazione dei cordoni posteriori alterazioni oculari nystagmo aprassia oculomotoria di grado variabile, fissazione instabile segni extrapiramidali lieve deterioramento cognitivo MRI atrofia del verme laboratorio ipoalbuminemia ipercolesterolemia alfafeto proteina normale

49

50 AOA2 Forma più rara Esordio dopo i 10 aa minor grado di alterazioni extrapiramidali e di aprassia oculare MRI atrofia verme laboratorio albumina normale aumento alfafetoproteina mutazioni a carico della Senataxina crom 9q34 (loss of function) proteina che contiene un dominio DNA/RNA elicasi localizzata nel citoplasma e nucleolo con probabile ruolo di riparazione del danno al DNA e nella stabilità telomerasica Mutazioni missense differenti causano ALS 4 (gain of function)

51 AOA2 phenotypic heterogeneity

52 5) DEGENERATIVE Atassia spastica di Charlevoix Saguenay

53 S. atasso-spastica di Charlevoix Saguenay Esordio da 1-5 aa Atassia cerebellare segni piramidali paraparesi spastica neuropatia sensitivo-motoria con amiotrofia distale MRI atrofia del verme Mutazioni a carico della Sacsina crom. 13q11 (grande esone) chaperone per il folding proteico

54 SACS GENE Più di 70 mutazioni con fenotipo variabile Difficoltà di correlazione fenotipo-genotipo

55 ATASSIE EREDITARIE Ereditarietà autosomica recessiva Ereditarietà X-linked Ereditarietà autosomica dominante

56

57

58

59 MALATTIE DA TRIPLETTE

60

61

62

63

64

65

66

67 Premutazione FMR1 nella nostra casistica: MASCHI: 5 portatori di premutazione (2.1%) su 252 pazienti con atassia. Considerando i pazienti (n=65) con esordio tardivo (>50 anni) circa il 4.6% (3/65) dei casi è attribuibile alla premutazione (a conferma dei dati precedentemente riportati sulla popolazione italiana (Brussino A, et al. Neurology 2005). FEMMINE: 1 portatrice di premutazione su un campione di 301 pazienti con atassia analizzati

68 ANAMNESI DIAGNOSI NEUROIMMAGINI GENETICA CLINICA

69 ITER DIAGNOSTICO forme recessive

70