Malformazioni congenite dell occhio e sindromi correlate

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1 LA COSULEZA GEETICA E I TEST GEETICI ELLA PRATICA CLIICA Siena 4 settembre 009 Malformazioni congenite dell occhio e sindromi correlate Prof Marco Seri Genetica Medica Bologna

2 PATOLOGIE OCULARI COGEITE presenti in diversi quadri sindromici. AIRIDIA i. ISOLATA ii.. COLOBOMA SIDROMICA (WAGR E GILLESPIE) i. CHARGE SYDROME ii. iii. PAPILLOREAL CAT EYE 3. Retinite pigmentosa i. USH E ii. BBS SIDROMI CORRELATE

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4 disease models Comparative Genomics medicine human behavior Drosophila physiology mouse development rat C. elegans genetics crop yield biochemistry yeast infectious disease microbes Arabidopsis

5 Power of Comparative Genomics Mutations in the Pax-6 gene of Drosophila cause an eyeless phenotype The child is blind The fly is blind Mutations in the Pax-6 gene of humans causes Aniridia no iris phenotype Understanding the human genome through comparative genomics Evolution preserves function between species Genome comparisons increase the interpretative capability

6 ) AIRIDIA ipoplasia dell iride completa o parziale Ipoplasia foveale associata Ridotta acuità visiva nistagmo Frequentemente associata ad altre anomalie ad insorgenza più tardiva: Cataratta Glaucoma Opacità corneali Isolata familiare 70% sporadica 30% sindromica (Wilms tumor, aniridia, genital anomalies, retardation: WAGR syndrome) Gillespie

7 Mutazioni in PAX6: forme alleliche Aploinsufficienza: aniridia classica Missenso: forme atipiche Aniridia isolata: mutazioni/delezioni Aniridia sindromica Gillespie syndrome mutazioni/delezioni PAX6 mutazioni in più del 60%; Delezioni in circa 7%

8 Caso clinico: Aniridia atassia e ritardo mentale GILLESPIE syndrome Ipoplasia parziale dell iride: configurazione dell iride caratteristica Atassia cerebellare Ritardo mentale Caso clinico Assenza dell iride bilaterale, cristallino e cornea trasparenti Atassia cerebellare Ritardo mentale moderato Mutazione (c.33g) W57X in PAX6 AMPIO SPETTRO FEOTIPICO ASSOCIATO

9 ) COLOBOMA Iris coloboma Iride retina Disco ottico Left inferior disc coloboma Isolato Sindromico CHARGE SYDROME COLOBOMA-REAL (PAPILLOREAL) SYDROME CAT EYE SYDROME

10 ) COLOBOMA CHARGE SYDROME Coloboma Heart defects Choanal Atresia, Retarded growth and development Genital abnormalities Ear anomalies. Descritta per la prima volta da Hall 979 e Pagon 98

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12 Si tratta di una sindrome rara (incidenza compresa tra 0,-,/ nati vivi). Il coloboma può essere monolaterale o bilaterale e può coinvolgere solo l'iride o estendersi alla retina. Le cardiopatie congenite (la più frequente è la tetralogia di Fallot) sono presenti nel 75-80% dei pazienti. L'atresia delle coane può essere membranosa o ossea, bilaterale o monolaterale. Sono presenti poi anche altre anomalie delle vie aeree superiori (laringomalacia) che possono necessitare di tracheotomia. Il ritardo mentale è variabile con un QI che varia dalla quasi normalità al ritardo grave. Le anomalie dei genitali esterni, che possono presentare difetti dello sviluppo oppure sono ipoplasici, accomunano i maschi e le femmine. Le anomalie delle orecchie comprendono dismorfismi caratteristici, ipoacusia conduttiva e/o nervosa, con lieve o grave sordità.

13 mutazioni nel gene CHD7, un gene di grosse dimensioni, sono presenti nei /3 della popolazione esaminata. Il CHD7 codifica per un nuovo membro di una famiglia proteica, in particolare per il cromodominio di una elicasi. Si tratta di un gene essenziale per le fasi iniziali dello sviluppo embrionale, che interessa diversi organi, compreso il cuore, l'orecchio interno e la retina.

14 CHD7 -gene- Chromodomain helicase DA binding protein 7 Genomic Position: 8q. size: 88 Kb Complex gene: 38 exons (37 coding) Large protein: 997 amino acids, 336 kda, nuclear localization

15 CHD7 contains several domains conserved in proteins that modify chromatin organization. CHROMO and DEXDc HELIC SAT 96-0 BRK and

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17 Diagnosi molecolare della casistica 33 pazienti (33/54; 6%): raccolta 5/ 5 pazienti dei quali era disponibile documentazione (57%) avevano una diagnosi definitiva secondo i criteri di Blake mentre 7 pazienti presentano una probabile/possibile diagnosi di Sindrome di CHARGE. Tra i 33 pazienti con mutazione, 8 hanno una diagnosi definitiva (4 criteri maggiori o 3 criteri maggiori e 3 minori) mentre 0 presentano una probabile/possibile diagnosi di Sindrome di CHARGE.

18 Coloboma e test genetico per CHARGE (positivi vs negativi al test) 54 PAZIETI 33 CO MUTAZIOE 7/33 presentano COLOBOMA

19 3) RP: FORME SIDROMICHE USHER 68 casi su 87 BARDET BIEDL 4 casi su 87

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21 3a) sindrome di USHER La più comune causa genetica di sordità e cecità tra i bambini in età scolare. USH TIPO RP IPOACUSIA PROFODA COGEITA BILATERALE ALTERAZIOI VESTIBOLARI USH TIPO 3 al 6% di tutte le sordità infantili circa il 50%dei casi di sordità associata a cecità GEI: MYO7A(60% dei casi) o CDH3 (0% dei casi) RP a insorgenza più tardiva IPOACUSIA(meno severa) O alterazioni vestibolari Trasmissione autosomica recessiva Dalla nascita GEI: USHA: 80% dei casi

22 SIDROME DI USHER TIPO SU 0 CASI AALIZZATI 7 PRESETAO MUTAZIOE nel gene MYO7A. (70%) I II III DS3 DS479 Myo7A DS486 DS789 DS4079 GEOTIPO/FAMIGLIA MUTAZIOE MUTAZIOE OMOZIGOTI ETEROZIGOTI COMPOSTI 5 ETEROZIGOTI c delcttt (p.f946sfsx3) p.i045t/p.l836p p.r4g p.a6e c.986dupg(p.330qfsx5) p.r4g 5 p.r4g Una di queste, R4G, p.r4g è COTEUTA I U APLOTIPO RICORRETE I FAMIGLIE PUGLIESI: EFFETTO FODATORE? c delc TTT (p.f946sfsx3) p.i045t/p.l83 6P p.r4g p.l366p p.r40q c.605delg(p.a 009PfsX3) p.g8r 5

23 4 I II III n.c. Tutti con figli sani Tutti con figli sani Myo7A DS3 DS479 Myo7A DS486 DS789 DS4079 5

24 GEOTIPO FAMIGLIA ETEROZIGOTI O MUTAZIOE MUTAZIOE USHA: mutazioni Y384X esone 7 E478D (G>C nt8 esone 8) E478D (G>C nt8 esone 8) P059L(C>T nt 3563 esone 6) C664F(G>T nt376 esone) G73R G73R L78R(T>G nt 97 esone 3) V30M(G>A nt075 esone 4) C766R (G>A nt 684 esone 6) in casi G73R V8E(T>A nt040 esone 4) R83S (G>C nt 36 esone 6) Y3C(A>G nt 3755 esone 7) C766R T>C nt683 esone 6 864G>A P059L O CHIARO SIGIF G68R GEOTIPO FAMIGLIA ETEROZIGOTI COMPOSTI OMOZIGOTI O MUTAZIOE MUTAZIOE ins CAGC H308fs" T35I *mai descritta E8FS E478D (G>C nt8 esone 8) C577R(T>C nt 6 esone 0) V30M (G>A nt 076 esone 4) Thr35Ile 99delG W38R (G>C nt453 esone9) C870X(C>A nt 996 esone 3) V8E(T>A nt040 esone 4) Thr35Ile

25 3b) BARDET BIEDL Cone-rod dystrophy Polidattilia post assiale Obesità truncale Problemi d apprendimentod Ipogonadismo/anomalie genitali Anomalie renali SYDROME prevalenza in ord Europa e in America: da su a su la cecità notturna è evidente già a 7 anni d età Trasmissione complessa AR multiallelica

26 Katsanis, Ansley SJ, Badano JL, Eichers ER, Lewis RA, Hoskins BE, Scambler PJ, Davidson WS, Beales PL, Lupski JR. Triallelic inheritance in Bardet-Biedl Biedl syndrome, a Mendelian recessive disorder. Science. 00; 93: [PubMed[ PubMed] Triallelica o digenica on è sufficiente l omozigosi l o l eterozigosi l composta per mutazioni in un gene BBS, occorre una terza mutazione in un altro gene BBS perché si manifesti la malattia

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38 Associazione CHARGE Il nome CHARGE trae origine dall acronimo delle iniziali dei difetti più comuni presenti in questi casi: C: Coloboma (difetto visivo); H: Heart defects (difetti cardiaci); A: Atresia delle coane; R: Ritardo mentale,di crescita e/o sviluppo; G: Genital and urinary abnormalities (malformazioni dell apparato genitale ed urinario); E: ear (orecchio: malformazioni dell orecchio interno ed esterno).