Basi genetiche della SLA familiare e sporadica

Transcript

1 Basi genetiche della SLA familiare e sporadica Serena Lattante, PhD Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM) Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France

2 Une leçon clinique à la Salpêtrière, André Brouillet, 1887

3 Almal and Padh, J Hum Genet, 2012

4 SLA FAMILIARE e SLA SPORADICA: Entità diverse o entità unica? No differenze cliniche Stesse cause genetiche Stesse inclusioni neuropatologiche

5 SLA FAMILIARE e SLA SPORADICA: Entità diverse o entità unica? Andersen and Al-Chalabi, Nat Rev Neurol, 2011

6 - British Motor Neuron Disease Twin Study - Swedish Twin Registry - King s College Hospital Motor Neuron Disease Clinic Register Coppie monozigoti: 5 concordanti, 44 discordanti Coppie dizigoti: 0 concordanti, 122 discordanti Ereditabilità: 0.61 (0.38 to 0.78) Componente ambientale: 0.39 (0.22 to 0.62) ALS has a high heritability, and efforts to find causative genes should continue

7 Componente genetica nella SLA Conte et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012

8 Pattern di ereditarieta Ereditarietà mendeliana Ereditarietà poligenica Liability threshold model Andersen and Al-Chalabi, Nat Rev Neurol, 2011

9 Pleiotropia Andersen and Al-Chalabi, Nat Rev Neurol, 2011

10 Al-Chalabi et al., Acta Neuropatol, 2012

11 SOD1 (Superoxide dismutase 1) Cromosoma: 21q esoni 153 aa 2 O H + H 2 O 2 +O 2

12 172 mutazioni (ALSoD): missenso, non senso, delezioni No hot spot mutazionale Quasi tutte in eterozigosi (D90A omozigosi) Mai riportato coinvolgimento delle funzioni cognitive

13 Valdmanis et al. Ann Hum Genet, 2009

14 Cleveland and Liu, Nat Med, 2000

15 Frequenza di mutazioni SOD1 in Italia 8.7% FALS 1.4% SALS Chiò et al., Neurology, % FALS Battistini et al., J Neurol, % FALS 2.1% SALS Conte et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012 Lattante et al., Neurology, 2012

16 Correlazioni genotipo-fenotipo MUTAZIONE FENOTIPO REF. p.d11y lento decorso Del Grande 2011 p.g41s rapida progressione (cluster in Toscana) Battistini 2010 p.l84f rapida progressione, piede cavo (cluster nelle Marche) Ceroni 1999 p.d90 A lento decorso Luigetti 2009

17 TARDBP (TAR DNA BINDING PROTEIN- TDP-43) Cromosoma: 1p esoni 414 aa Neumann et al., Science, 2006

18 Janssens and Van Broeckhoven, Hum Mol Genet, 2013

19 Frequenza di mutazioni TARDBP in Italia 4.8% FALS 2.2% SALS Corrado et al., Hum Mutat, % FALS 1.1% SALS Chiò et al., Neurology, % FALS 1% SALS Del Bo et al., Eur J Neurol, % FALS 2.7% SALS Conte et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012 Lattante et al., Neurology, % FALS 1% SALS Conforti et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011

20 p.a382t 50-80% FALS 9-23% SALS

21 PD ALS FTD Valsassina (Lecco)

22 TARDBP 3% FALS, 1.5% SALS 47 mutazioni missenso, 1 inserzione Hot spot mutazionale: esone 6 Penetranza incompleta Effetto fondatore in Sardegna Riportata associazione con DFT e Parkinson

23 FUS (Fused in sarcoma) Cromosoma: 16p esoni 526 aa

24 Frequenza di mutazioni FUS in Italia 4.4% FALS 2.4% SALS Corrado et al., J Med Genet, % FALS 0% SALS Chiò et al., Neurology, % FALS Ticozzi et al., Neurology, % FALS 0.6% SALS 0.9% SALS Conte et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012 Lattante et al., Neurology, 2012 Lai et al., Neurobiol Aging, % SALS Sproviero et al., Neurobiol Aging, 2012

25 FUS 5% FALS, 1% SALS 58 mutazioni (missenso, splicing, inserzioni, delezioni, stop) Hot spot mutazionale: esoni Penetranza elevata Raramente riportato coinvolgimento cognitivo

26 Rapido decorso Esordio giovanile (<35aa)

27 Lagier-Tourenne, Polymenidou, Cleveland, Hum Mol Genet, 2010

28 N TARDBP (TDP-43) FALS 266 N267S SALS RRM1 G287S G294A G294V G295S G295R Q331K RRM2 NES G294V D169G N352S G295C A315E M337V N345K N352T G295S A315T G348C R361T G290A M311V S332N Q343R G348V S292N G357R G298S S292N Q303H A321G A321V G335D G348C G348V N352S G357S R361S P363A G376D Y374X GRR N378D S379P N378S A382T I383V S379C A382T A382P G384R I383V W385G S393L N390D N390S C FALS N SALS P18S S57del S96del S115N FUS/TLS G156E G144 Y149 del G174- G175del G187S G191S GRR R216C G225V R234L R234C G230C G230delG R244C FALS NES R495X R495Q fsx527 RRM R497A fsx527 RGG ZF G399V S402_P411 delinsgggg S462F G472V fsx57 RGG M464I R487C G466V fsx14 Y485A fsx514 K510E R514G K510R R514S K510W fsx517 S513P G492E fsx527 G515C H517D H517P H517Q R518K R521C R521G R521H R521L R521S R524S R5247 R524W R522G P525L X527Y extx C Lattante, Rouleau, Kabashi, Hum Mutat, 2013 SALS R495X R495Q fsx527 R502 fsx15 G504W fsx12 G507D R514S E516V R518G R518del Q519X R521C R521G R521H R521L P525L

29 C9orf72

30

31 Renton et al., Neuron, 2011

32 DeJesus-Hernandez et al., Neuron, 2011

33 isoforma a (481 aa) isoforma b (222 aa) isoforma a (481 aa) Repeat-Primed PCR Renton et al., Neuron, 2011 DeJesus-Hernandez et al., Neuron, 2011 Gijselinck et al., Lancet Neurol, 2012

34 Ipotesi di patogenesi «GAIN OF FUNCTION» «LOSS OF FUNCTION» DeJesus-Hernandez et al., Neuron, 2011 Ciura, Lattante et al., Ann Neurol, 2013 «Repeat Associated Non ATG initiated TRANSLATION» Mori et al., Science, 2013

35

36 Rademakers and van Blitterswijk, Nat Rev Neurol, 2013

37 Majounie et al., Lancet Neurol, 2012

38 Frequenza espansione C9orf72 in Italia 37.5% FALS 3.6% SALS 44.2% FALS-DFT 36.2% SALS-DFT Chiò et al., Brain, 2012 Sabatelli et al., Neurobiol Aging, % FALS 6.8% SALS

39 C9orf % FALS, 5-7% SALS 11 esoni- 481aa Espansione esanucleotidica (no altre mutazioni) Penetranza elevata Frequente associazione con DFT Presenza di sintomi atipici (sintomi psicotici e parkinsoniani) Ancora da definire: reale numero di ripetizioni, fenomeno dell anticipazione, instabilità somatica

40 Geni molto rari Fattori di predisposizione Geni regolatori Altri geni Modified from Turner et al., Lancet Neurol, 2013

41 VCP (Valosin containing protein) Cromosoma: 9p esoni- 806aa 1% ALS Associazione con IBMPFD (miosite a corpi inclusi, malattia di Paget, demenza frontotemporale)

42 Shaw, Neuron, 2010

43 UBQLN2 (Ubiquilin 2) Cromosoma: Xp esone- 624aa Hot spot mutazionale: dominio PXX Dillen et al., Neurobiol Aging, 2013 Associazione con DFT 1.7% FALS 0.1% SALS Gellera et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012

44 ATXN-2 (Ataxin 2) Cromosoma: 12q esoni- 1313aa Lagier-Tourenne and Cleveland, Nature, 2010

45 Elden et al., Nature, 2010

46 Gellera et al., Neurobiol Aging, 2012

47 Frequenza di espansioni ATXN-2 in Italia 2.3% SALS 0% FALS Gellera et al., Neurobiol Aging, % SALS 0% FALS Corrado et al., Hum Genet, % SALS 5.6% FALS Lattante et al., Neurology, 2012 Conte et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012

48 SQSTM1 (Sequestosome 1) Cromosoma: 5q35 8 esoni- 440aa Hot spot mutazionale: esoni % FALS, 4.4% SALS Associato a DFT e morbo di Paget (PDB)

49 Paget s disease FTLD ALS Teyssou et al., Acta Neuropathol, % SALS Rubino et al., Neurology, 2013

50 Cromosoma: 14q11.1-q esoni- 147aa 1.8% FALS, 4.4% SALS ANG (Angiogenin)

51 Frequenza di mutazioni ANG in Italia 2.3% SALS 1% FALS 0 % SALS Del Bo et al., Neurobiol Aging, 2008 Gellera et al., Neurogenetics, % SALS Lattante et al., Neurology, % SALS Conforti et al., Neuromuscular Disorders, 2008

52 PFN1 (Profilin 1) Cromosoma: 17p esoni- 140aa 1.8% FALS, 4.4% SALS 0.08% SALS Tiloca et al., Neurobiol Aging, 2013

53 Chen et al., Mol Neurodegener, 2013

54 Sreedharan et al., Ann Neurol, 2013

55 Frequenza doppia mutazione attesa = 0.055% Frequenza doppia mutazione osservata = 0.4% van Blitterswijk, DeJesus-Hernandez, Rademakers, Curr Opin Neurol, 2012

56 Fattori di rischio da validare (EPHA3, CYP27A1, UNC13A, etc) Singleton et al., Trends Genet., 2010 Manolio et al., Nature, 2009

57 Modelli cellulari Modelli animali Fattori genetici TERAPIA

58 Istituto di Genetica Umana, UCSC, Roma Marcella Zollino Giuseppe Marangi Giovanni Neri Istituto di Neurologia UCSC, Roma Mario Sabatelli Amelia Conte Marco Luigetti Grazie! ICM, Paris Edor Kabashi Sorana Ciura Isabelle Le Ber Alexis Brice Ara Schorscher-Petcu Chloé Godard