Dislipidemia diabetica e rischio residuo: approccio terapeutico

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1 Dislipidemia diabetica e rischio residuo: approccio terapeutico Terapia del rischio residuo (HDL) Prof. Giulio Marchesini SSD Malattie del Metabolismo e Dietetica Clinica Alma Mater Studiorum Università di Bologna Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi

2 C-HDL e C-LDL nel rischio di malattia coronarica L effetto indipendente dell aumento del C-HDL e della riduzione dei trigliceridi su morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato. Pressione arteriosa sistolica =135 mmhg C-HDL= high-density lipoprotein cholesterol; C-LDL = low-density lipoprotein cholesterol; CHD (coronary heart disease) = malattia coronarica

3 HDL-C & risk after ACS Schwartz, Am J Cardiol 2009

4 HDL-C & risk after ACS Schwartz, Am J Cardiol 2009

5 HDL-C and MACE in statin trials Conclusion: Decreasing LDL-Chol levels with statins has a major impact on cardiovascular risk reduction, and statin therapy plays a significant role in the management of CAD. However, low levels of HDL- Chol remain as a cardiovascular risk factor despite statin therapy. Deedwania, Am J Cardiol 2009

6 Benefici dell aumento dei livelli del C-HDL! Un basso C-HDL è un importante fattore di rischio indipendente di CVD/CHD! C-HDL <0,9 mmol/l " aumento di 8 volte dell incidenza di CVD vs C-HDL >1,7 mmol/l! Il rapporto CT:HDL è altamente predittivo del rischio coronarico! Gli studi osservazionali indicano che:! ad ogni riduzione del C-HDL di 0,02 mmol/l " 2% 3% aumento del rischio di CVD! ad ogni aumento del C-HDL di 0,02 mmol/l " 6% riduzione del rischio di morte coronarica, indipendentemente dai livelli del C-LDL

7 Struttura delle HDL # Le HDL rappresentano una classe di lipoproteine eterogenee ad alta densità! Il guscio esterno è formato da apolipoproteine, fosfolipidi, e colesterolo libero! Il nucleo interno idrofobico consiste per lo più di trigliceridi (TG) ed esteri del colesterolo (CE) apo A-1 PL apo Free cholesterol apo A-1 apo apo CE TG apo A-2 HDL = high-density lipoprotein; apo A-1 = apolipoproteina A-1; PL (phospholipids) = fosfolipidi Riproduzione autorizzata da Forti N et al. Arq Bras Cardiol. 2006;87: Rye K-A et al. Atherosclerosis. 1999;145:

8 Efflusso di colesterolo da macrofagi mediato dalle HDL!Due vie principali:! Pre-!-HDL nascenti povere in lipidi! trasportatore ABCA1! HDL mature! recettore SR-BI! trasportatore ABCG1 HDL= high-density lipoprotein; FC (free cholesterol) = colesterolo libero; apo A-1= apolipoproteina A-1; LXR/RXR = recettori nucleari; ABCA1= adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ABCG1= adenosine triphosphate-binding cassette transporter G1; OS= ossisteroli; CE (cholesterol esters) = esteri del colesterolo; SR-BI = recettore scavenger classe B tipo I

9 Possibili effetti anti-aterogeni del C-HDL Monocito Il C-HDL inibisce l espressione delle molecole di adesione delle cellule endoteliali e dell MCP-1 C-LDL Lume vasale Molecola di adesione MCP-1 C-LDL Il C-HDL inibisce l ossidazione del C-LDL Endotelio Citochine C-LDL ossidato Intima Macrofago Il C-HDL promuove l efflusso di colesterolo dalle cellule schiuma Cellula schiuma

10 Alternative farmacologiche per il trattamento della dislipidemia Farmaco/Classe Effetti lipidici Risultati clinici Effetti collaterali Statine Niacina Fibrati Sequestranti biliari C-LDL!18% 55% C-HDL " 5% 15% TG! 7% 30% C-LDL! 5% 25% C-HDL "15% 35% TG! 20% 50% C-LDL! 5% 20% a C-HDL "10% 20% TG! 20% 50% C-LDL!15% 30% C-HDL " 3% 5% TG No "! Eventi coronarci maggiori, morte per CHD, ictus, mortalità totale e procedure coronariche! Eventi coronarici maggiori! Mortalità totale (ipoteticamente)! Eventi coronarici maggiori! Eventi coronarici maggiori e morti per CHD Miopatia " Enzimi epatici Flushing Iperglicemia Iperuricemia (gotta) Disturbi tratto GI sup Epatotossicità Dispepsia Calcoli Morti per CHD inspiegate (studio OMS) Disturbi GI Costipazione! Assorbimento di farmaci a Potrebbe essere maggiore nei pazienti con TG elevati LDL= low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; TG = trigliceridi; OMS = Organizzazione Mondiale per la Sanità; CHD (coronary heart disease) = malattia coronarica; GI = gastrointestinale Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:

11 Muraglitazar, metabolic control and HDL-cholesterol Kendall, Diabetes Care 2006

12 Muraglitazar & mortality: Phase II and III trials Also Novo Nordisk s ragaglitazar, Glaxo-SmithKline s farglitazar, Merck s MK-767, and Takeda s TAK559 were stopped during Phase I-II studies Nissen, JAMA 2005

13 HDL-C & CEPT inhibitors Vergeer, Am J Cardiol 2009

14 Torcetrapib trial (HR, 1.58; 95% CI, ; P = 0.006) (HR, 1.25; 95% CI, ; P = 0.001) Conclusion: Torcetrapib therapy resulted in an increased risk of mortality and morbidity of unknown mechanism. Although there was evidence of an off-target effect of torcetrapib, we cannot rule out adverse effects related to CETP inhibition. Barter, N Engl J Med 2007

15 The future of CEPT inhibitors Anacetrapib! Statistically significant and dose-dependent increases in HDL-C and apo A-I were seen in all four active treatment groups in Phase I & II trials, with the increases being % for HDL-C and 24 47% for apo A-I.! Anacetrapib is not a potent reversible inhibitor of CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4 nor an inducer of 3A4, thereby rendering anacetrapib unlikely to cause significant drug drug interactions.! In contrast to torcetrapib, anacetrapib (and dalcetrapib) have not been associated with a significant increase in blood pressure in clinical trials. Gurfinkel, Cardiovascular Ther 2010

16 Il Trasporto Inverso del Colesterolo via dell HDL Bile Fegato CL EC SR-BI EC R-LDL acidi biliari e colesteroli apo A-1 apo A-1 LCAT LCAT apo A-1 HDL 2 HDL 3 C-HDL nascente apo A-2 apo A-2 EC CETP 3 TG apo B apo B apo B C-LDL IDL VLDL EC 1 ABCA1 EC CL Macrofago via del C-non-HDL HDL = high-density lipoprotein; EC = esteri del colesterolo; CL = colesterolo libero; ABCA1= adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; SR-BI = recettore scavenger di classe B tipo I; apo A- 1=apolipoproteina A-1; LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase) = lecitina-colesterolo aciltransferasi ;CETP (cholesteryl ester transfer protein) = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo; TG = trigliceridi; LDL = low-density lipoprotein; IDL= intermediate density lipoprotein; VLDL = very low-density lipoprotein; R-LDL = recettore dell LDL

17 Niacina e Trasporto Inverso del Colesterolo EC CL Acidi biliari e colesteroli Liver R-LDL EC SR-BI 4 4 Via dell HDL 2 2 apo A-1 apo A-1 LCAT LCAT apo A-1 HDL 2 HDL 3 C-HDL nascente apo A-2 apo A-2 EC 3 CETP apo A-1 C-HDL nascente 1 ABCA1 CE apo A-1 C-HDL nascente CL Niacina Bile 5 apo B apo B apo B C-LDL IDL TG VLDL EC Macrofago Via del C-non HDL

18 La niacina aumenta l ABCA1, proteina che rimuove il colesterolo ABCA1 Contenuto cellulare di colesterolo a a a b b Basale Dopo esposizione a: a P<0,05 b P<0,01 dhdl Niacina Entrambi ABCA1 = adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ESM = errore standard della media; dhdl (delipidated HDL) = HDL delipidizzato

19 Efficacia della niacina ER su lipidi, lipoproteine, e Lp (a) plasmatici Effetto della niacina ER 2 g/d su 31 pazienti dislipidemici per 12 settimane 2 3 P<0,001 per tutti i gruppi ER (extended release) = rilascio prolungato; CT = colesterolo totale; TG = trigliceridi; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; Lp (a) = lipoproteina (a) Riproduzione autorizzata da Carlson LA. J Intern Med. 2005;258:94 114; Morgan JM et al. Am J Cardiol. 1998;82:29U 34U.

20 La niacina ER nel trattamento della dislipidemia 12 settimane (N=96) 96 settimane (N=225) n=35 n=31 Morgan, Am J Cardiol.1998; Capuzzi,Am J Cardiol. 1998

21 Niacina + colestipolo o statine sui livelli di C-HDL, C-LDL e TG TG = trigliceridi; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein; IR (immediate release) = rilascio immediato; SR (slow release) = lento rilascio Carlson LA. J Intern Med. 2005;258:94 114; Blankenhorn DH et al. JAMA. 1987;257: ; Brown G et al. N Engl J Med. 1990;323: ; Jacobson TA et al. Am J Cardiol. 1994;74: ; O Keefe JH Jr et al. Am J Cardiol. 1995;76: ; Gardner SF et al. Pharmacotherapy. 1996;16: ; Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345:

22 Nicotinic acid trials Bruckert, Atherosclerosis 2010

23 Nicotinic acid trials MACE Stenosis Stroke Regression All Progression Bruckert, Atherosclerosis 2010

24 Flushing da niacina e la via metabolica delle PG HETE & DHETE Altri effettori TxA 2 PGE 2 PGD-M PPAR" PGJ2 acido arachidonico PGG 2 /PGH 2 PGD 2 DP1 COX1 o COX2 PGDS si lega a si lega a DP2 leucotrieni PGF 2! PGI 2! Il flushing è principalmente mediato dalla prostaglandina D 2 (PGD 2 ), che stimola il recettore 1 (DP1) della PGD 2 a livello della cute.! Laropiprant: inibitore selettivo di DP1. Il DP1 è distale nella via delle PG Hata AN, Breyer RM, Pharmacology & Therapeutics. 2004

25 Niacin & Flushing Croom, Drugs in Context 2008

26 Studi inclusi nella metanalisi Studi Durata del trattamento ERN/LRPT n=2.549 ERN o NSP n=1.268 Simvastatina o placebo n=931 Studio Lipidi/Flushing (P020) 24 sett. ERN/LRPT in monoterapia o associata a statina (n=798) ERN in monot. o associata a statina (n=541) Placebo in monot. o associato a statina (n=270) Studio fattoriale (P022) 12 sett. ERN/LRPT in monoterapia o associata a simvastatina (n=805) Simvastatina (n=593) Confronto con acido nicotinico a (P054) 16 sett. ERN/LRPT in monoterapia o associata a statina (n=725) NSP in monot. o associato a statina (n=727) Estensioni di Fase II 52 sett. ERN/LRPT in monoterapia o associata a statina (n=221) Placebo (n=68) A I pazienti nel gruppo ERN/LRPT sono stati trattati con 2 g per 12 settimane; i pazienti nel gruppo NSP sono stati a 2 g per 4 settimane. European Agency for the Evaluation of Medical Products (EMEA). Rapporto del CHMP sulla valutazione di TREDAPTIVE. Ultimo accesso 17 settembre 2008

27 ERN/LRPT + statin in dyslipidemia! 1398 pts! Doses increased at week 5! ERN/LRPT + simvastatin (pooled across simvastatin doses) significantly improved key lipid parameters versus ERN/LRPT alone and pooled simvastatin! Mean % changes from baseline to week 12 for! LDL-C were 47.9%, 17.0% and 37.0%, respectively, and for HDL-C were 27.5%, 23.4% and 6.0%, respectively.! ERN/LRPT + simvastatin was generally well tolerated, with a low incidence of serious treatment-related adverse experiences (0.2%, 0.5% and 0.2%, respectively).! In conclusion, ERN/LRPT + simvastatin may be confidently used in dyslipidaemic patients. Gleim, Br J Cardiol 2009

28 EA di particolare interesse: effetti sulla glicemia! Simile bassa incidenza di nuovi casi di diabete fra i gruppi di trattamento (EA clinici di diabete mellito o inizio di trattamento ipoglicemizzante)! Su pazienti non affetti da diabete al basale, 16 sono rientrati nella definizione di nuovo caso di diabete! 12 (0,5%) nel gruppo niacina ER/laropiprant! 3 (0,3%) nel gruppo niacina ER/acido nicotinico! 1 (0,1%) nel gruppo simvastatina/placebo! Nessuna differenza nei casi di peggioramento di pregresso diabete" fra i gruppi ERN/LRPT e ERN o NSP (EA clinici di diabete mellito o variazioni nel trattamento ipoglicemizzante)! Su 488 pazienti affetti da diabete al basale, 85 sono rientrati nella definizione di peggioramento del diabete! 54 (19,9%) nel gruppo niacina ER/laropiprant! 29 (16,7%) nel gruppo niacina ER/acido nicotinico! 2 (4,6%) nel gruppo simvastatina/placebo! Nello studio Lipidi/Flushing, sono stati osservati aumenti della glicemia a digiuno di 4 mg/dl nei bracci di trattamento ERN/LRPT e ERN o NSP a 24 settimane Pazienti diabetici o a rischio di diabete devono essere strettamente monitorati. Potrebbero rendersi necessari aggiustamenti della dieta e/o della terapia ipoglicemizzante

29 Drugs for dyslipidemia Croom, Drugs in Context 2008

30 HDL-C & IVU studies Regression of coronary atherosclerosis in patient who received intravenous infusions of reconstituted HDL containing apo A-I Milano. Anatomically matched images are shown at baseline (A) and follow-up (B), with the plaque area represented by shading. Nicholls, Am J Cardiol 2009

31 Terapie non farmacologiche per C-HDL Intervento terapeutico Aumento dei livelli di C-HDL (%)! # Pre-ß-HDL Meccanismo d azione Attività fisica aerobica 5 10 Cessazione fumo di sigaretta 5 10! # Trasporto inverso del colesterolo! # LPL e sottopopolazioni ateroprotettive! # LCAT e trasporto inverso del colesterolo! $ CETP Calo ponderale Consumo di bevande alcoliche Fattori dietetici (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA) 0,009 mmol/l per ogni Kg perso ! # LCAT! # Trasporto inverso del colesterolo! # LPL! # ABCA1! # apo A-1 e paraossonasi! $ CETP! Migliora il rapporto C-LDL: C-HDL e # sottopopolazioni ateroprotettive