La terapia dell asma bronchiale An Update

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1 La terapia dell asma bronchiale An Update Carlo Lombardi Unità ad Alta Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica Unità Operativa di Medicina Interna Dipartimento di Scienze Mediche Ospedale Sant Orsola Fatebenefratelli Brescia

2 ASMA BRONCHIALE : definizioni CIBA Foundation Symposium (1959) Diffuso restringimento delle vie aeree, che cambia per severità in un breve periodo di tempo, sia spontaneamente che dopo trattamento,non dovuto a una malattia cardiovascolare.

3 ASMA BRONCHIALE : definizioni American Thoracic Society (1962 ) Aumentata risposta della trachea e dei bronchi a stimoli vari, che si manifesta con ostruzione diffusa delle vie aeree che cambia in severità sia spontaneamente che dopo terapia.

4 ASMA BRONCHIALE : definizioni NHLBI/WHO ( 1995 ) Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree Nei soggetti predisposti questa infiammazione provoca episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea Questi sintomi sono associati a diffusa ma variabile ostruzione del flusso aereo che è almeno parzialmente reversibile spontaneamente o dopo terapia. L infiammazione provoca anche un aumento della responsività delle vie aeree a numerosi stimoli.

5 Definition of Asthma A chronic inflammatory disorder of the airways Many cells and cellular elements play a role Chronic inflammation leads to an increase in airway hyperresponsiveness with recurrent episodes of wheezing, coughing, and shortness of breath Widespread, variable, and often reversible airflow limitation G.I.N.A. ( Global INitiative for Asthma ), 2002

6 Take Home Message 1. short-term change in airway calibre 2. reversible airway limitation 3. bronchial hyperresponsiveness 4. eosinophilic and lymphocitic airway inflammation

7 ASMA BRONCHIALE MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA DELLE VIE AEREE * IPERRESPONSIVITA BRONCHIALE * OSTRUZIONE DEL FLUSSO AEREO * SINTOMI ATOPIA

8 Burden of Asthma Asthma is one of the most common chronic diseases worldwide Prevalence increasing in many countries, especially in children A major cause of school/work absence An overall increase in severity of asthma increases the pool of patients at risk for death

9 Burden of Asthma Health care expenditures very high Developed economies might expect to spend percent of total health care expenditures on asthma. Developing economies likely to face increased demand Poorly controlled asthma is expensive; investment in prevention medication likely to yield cost savings in emergency care

10 Worldwide Variation in Prevalence of Asthma Symptoms International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Lancet 1998;351:1225

11 Increasing Prevalence of Asthma in Children/Adolescents Finland (Haahtela et al) Sweden (Aberg et al) Japan (Nakagomi et al) Scotland (Rona et al) UK (Omran et al) USA (NHIS) New Zealand (Shaw et al) Australia (Peat et al) { { { { { { { { Prevalence (%)

12 Trends in Prevalence of Asthma By Age, U.S., Rate/1,000 Persons Age (years) < Total (All Ages) Year 95 96

13 Death Rates for Asthma By Race, Sex, U.S., Rate/100,000 Persons 5 Black Female 4 3 Black Male White Female White Male Year

14 Host Factors Risk Factors that Lead to Genetic predisposition Atopy Airway hyperresponsiveness Gender Race/Ethnicity Asthma Development Environmental Factors Indoor allergens Outdoor allergens Occupational sensitizers Tobacco smoke Air Pollution Respiratory Infections Parasitic infections Socioeconomic factors Family size Diet and drugs Obesity

15 Factors that Exacerbate Asthma Allergens Air Pollutants Respiratory infections Exercise and hyperventilation Weather changes Sulfur dioxide Food, additives, drugs

16 Bronchial asthma Special Situations Pregnancy Physical activity Rhinitis, sinusitis, and nasal polyps Occupational asthma Respiratory infections Gastroesophageal reflux Aspirin-induced asthma

17 Bronchial mucosa from a subject without asthma (1) Epithelium is intact (2) There is no thickening of the BM (3) There is no cellular infiltrate ( NN Jarjour, N Engl J Med, 2001)

18 Bronchial mucosa from a subject with mild asthma (1) goblet-cell hyperplasia in the epithelium cell lining (2) The sub-basement membrane is thickened with collagen deposition in the submucosal area (3) There is a cellular infiltrate ( NN Jarjour, N Engl J med, 2001 )

19 IL MODELLO DELL ASMA BRONCHIALE ALLERGICO

20 BRONCHIAL ASTHMA The role of eosinophils in allergic inflammation ( Busse WW, RF Lemanske Jr, N Engl J Med, 2001)

21 Linfociti T : citochine e chemochine. Ruolo nella modulazione e orchestrazione della flogosi cronica nell asma bronchiale. fibroblasto basofilo mastcellula IL-3 IL-9 TNFa,b IL-3 GM-CSF MCP-3 IL-8 RANTES MIP-1a macrofago T-cell IL-3 IL-5 RANTES MCP-3 MIP-1a eosinofilo monocito IL-1,3,4,13, IFNg GM-CSF, RANTES, MIP-1a/b,MPC-3 IL-1,2,4,5,6,10,13 IFNg TNFa/b IL-3 IL-8 IL-1,4,6,8,9,10 IFNg,TNFa RANTES, MIP-1a,b neutrofilo B-cell T-cell

22 1) Presence of older siblings 2) Early exposure to day care 3) Tuberculosis, measles, or hepatitis A infection 4) Rural environment 1) Widespread use of antibiotics 2) Western lifestyle 3) Urban environment 4) Diet 5) Sensitization to house-dust mites and cockroaches Th1 Th2 Protective immunity Cytokine balance Allergic diseases Including asthma

23 Modificazioni funzionali (FEV1) dopo challenge allergenico. FEV1 INALAZIONE ALLERGENE REAZIONE ALLERGICA PRECOCE REAZIONE ALLERGICA TARDIVA (0-2 ORE) (3-10 ORE) pluricellularità mastcellula Eos Mo APC B T Fibr

24 Asma lieve 6 ore dopo challenge allergenico Colorazione specifica per ECP ( Djukanovic R & Holgate ST : An atlas of asthma, 1999 )

25 ALLERGENE AMBIENTALE stimolo fibromiocellule bronchiali cellule infiammatorie vie bronchiali effetto proteine matrice extracellulare fattori di crescita miocellule bronchiali mediatori broncocostrizione proteinetossiche calibro membrana basale fibromiocellule bronchiali stravaso di plasma e broncocostrizione danno epiteliale conseguenze Iperreattività bronchiale

26 ASMA ALLA BASE LA FLOGOSI CRONICA La flogosi cronica, caratteristica dell asma, persiste anche nei periodi asintomatici ed è responsabile della ipereattività delle vie aeree. Se non adeguatamente controllata, da una terapia continuativa, determina alterazioni strutturali con conseguente rimodellamento delle vie aeree. Progetto Mondiale Asma NIH, OMS 1998 Redington AE et al: Thorax 1997;52:310-12

27 Inflammation processes in asthma consequences about the remodelling EOS EOS (1) Source of fibrotic growth factors (2) Syntesis and secretion of metalloproteinases (MMP)

28 The Actions of Eosinophil Mediators Major Basic Protein Can directly damage airway epithelium Intensify bronchial Responsiveness Cause degranulation of basophils and Mast cells Contracts airway Smooth muscle Rich source of Leukotrienes (LTC4) Increases vascular Permeability May recruit more EOSs to the airway

29 basal 6-months later Effect of inhaled steroid therapy on airway inflammatory changes in asthmatics ( Laitinen, 1996 )

30 New Zealand (period : ) Siussa and Ernst, J Allergy Clin Immunol, 2001

31 Sistema simpatico (ß2-recettori) NA-NC NC Fibrocellula muscolare liscia bronchiale Sistema parasimpatico (recettori M3)

32 Nervi sensitivi afferenti M1 M2 M3 SNC M3 Nervo vago ganglio M1 Nervo postgangliare M2 M3 Ghiandola sottomucosa M1 M3 M1 Alveoli polmonari Muscolo liscio

33 Beta2-agonista Bronco dilatazione Adenil ciclasi Proteina G stimolatrice Proteina G stimolatrice Fosfoinositidi di membrana Proteinchinasi G Proteinchinasi A Chinasi catena leggera della miosina

34 Effects of cytokines on ß-adrenergic responses of airway smooth muscle cytokine IL-1 beta TNF-alfa TGF-beta IL-13 IL-5 IL-10 GM-CSF IL-4,IL-2, IFNγ species Human,guinea pig, rabbit, rat Human, guinea pig, rabbit, dog Human Human, rabbit Rabbit Rabbit Rabbit Human,guinea pig, rabbit Response to isoproterenol High decrease No effect or mild decrease Mild decrease Mild decrease Mild decrease Mild decrease Mild decrease No effect (Shore S, Cytokine regulation of beta-adrenergic responses in airway smoot muscle, JACI, 2002)

35 L ossido di azoto (NO) rappresenta un importante mediatore della neurotrasmissione a livello delle vie aeree enos = NO-sintetasi endoteliale (endotelio epitelio) nnos = NO-sintetasi neuronale (nervi colinergici) inos = NO-sintetasi inducibile (epitelio cellule infiammatorie)

36 L ossido di azoto (NO) rappresenta un importante mediatore della neurotrasmissione a livello delle vie aeree Terminazione nervosa Muscolo liscio bronchiale NO NO NO Nitriti Nitrati perossinitriti Stimolazione elettrica di campo/depolarizzazione Ca2+

37 L ossido di azoto (NO) rappresenta nell uomo il più importante mediatore della trasmissione i-nanc ( nitrergica ) a livello delle vie aeree presenza di fibre NOS costitutive nei nervi periferici possibilità di attivare NOS aumentando entrata di Ca++ mediante depolarizzazione prove in vitro (tessuti umani, cavia, gatto, maiale) prove in vivo mediante stimolazione elettrica diretta del n. vago cervicale o riflessa eccitando vie nervose sensitive del laringe aumento progressivo delle concentrazioni di cgmp

38 L ossido di azoto (NO) rappresenta nell uomo il più importante mediatore della trasmissione i-nanc ( nitrergica ) a livello delle vie aeree NO derived from airway nerves acts as an endogenous bronchodilator NO generated by enos may also play a role in suppressing neural responses to cholinergic stimulation and regulate baseline smooth muscle tone NOS inhibitors augment bronchoconstriction to inhaled ( Spina D & Page CP, 2002 )

39 ( Pamela T. Manning, et al., 2001) Role of Nitric oxide in the pathophysiology of pulmonary diseases, including asthma At low levels : NO acts as a bronchodilator and a stimulator of ciliary activity At sustained high level production : NO produces disruption of the airway epithelium, diminished ciliary function, shift the balance from Th1 to Th2, acts as chemoattractant for eosinophils

40 Fattori potenzialmente responsabili dell incremento della morbilità e mortalità per asma mancato riconoscimento malattia 1) inadeguata percezione dei sintomi (pazienti) 2) assenza o genericità della diagnosi (medici) inadeguata valutazione gravità malattia 1) sottostima sintomi (pazienti) 2) inadeguato uso delle scale di valutazione (medici) inadeguato trattamento antinfiammatorio 1) scarsa compliance, non uso dei devices (pazienti) 2) prescrizioni improprie

41 Asthma Diagnosis History and patterns of symptoms Physical examination Measurements of lung function Measurements of allergic status to identify risk factors

42 Algoritmo per la diagnosi di asma bronchiale OSTRUZIONE BRONCHIALE P. F. R. SINTOMATOLOGIA ANAMNESI TEST DI REVERSIBILITA POSITIVO NORMALE VALUTAZIONE MISURE PEF NORMALE TEST DI PBA ASMA BRONCHIALE POSITIVO VARIABILITA GIORNALIERA > 20% MORNING DEEP NORMALE ASMA BRONCHIALE IMPROBABILE

43 Typical Spirometric (FEV 1 ) Tracings Volume Normal Subject FEV 1 Asthmatic (After Bronchodilator) Asthmatic (Before Bronchodilator) Time (sec) Note: Each FEV 1 curve represents the highest of three repeat measurements

44 ASMA e iperreattività bronchiale

45 TEST DI BRONCOPROVOCAZIONE indicazioni e finalità diagnosi di asma studi epidemiologici studio meccanismi della iperreattività bronchiale controllo evoluzione asma effetto farmaci su IBA

46 METACOLINA farmacologia agonista muscarinico non-selettivo agisce sui recettori M1,M2,M3 prevalente azione sui recettori M3 minima azione su M1 e M3 delle ghiandole submucosali

47 Tipiche curve dose-risposta all istamina e alla metacolina in pazienti affetti da asma e BPCO comparati con soggetti normali istamina metacolina Woolcock AJ et al., Am Rev Respir Dis, 1991

48 Test di reversibilità della broncoostruzione (prova di broncodilatazione) Reversibilità FEV1post - FEV1pre x100 FEV1pre Test significativo se aumento del FEV1 almeno del 12 %

49 Normale < 10% Variabilità quotidiana PEF BPCO 10-20% Asma >/= 20%

50 Classification of Severity (GINA 2002) CLASSIFY SEVERITY Clinical Features Before Treatment STEP 4 Severe Persistent STEP 3 Moderate Persistent Symptoms Continuous Limited physical activity Daily Attacks affect activity Nocturnal Symptoms Frequent > 1 time week FEV 1 or PEF 60% predicted Variability > 30% 60-80% predicted Variability > 30% STEP 2 Mild Persistent > 1 time a week but < 1 time a day > 2 times a month 80% predicted Variability 20-30% STEP 1 Intermittent < 1 time a week Asymptomatic and normal PEF between attacks 2 times a month 80% predicted Variability < 20% The presence of one feature of severity is sufficient to place patient in that category.

51 Educate Patients to Develop a Partnership Educate continually Include the family Provide information about asthma Provide training on self-management skills Emphasize a partnership among health care providers, the patient, and the patient s family

52 Goals of Long-term Management Achieve and maintain control of symptoms Prevent asthma episodes or attacks Maintain pulmonary function as close to normal levels as possible Maintain normal activity levels, including exercise Avoid adverse effects from asthma medications Prevent development of irreversible airflow limitation Prevent asthma mortality

53 Control of Asthma Minimal (ideally no) chronic symptoms Minimal (infrequent) exacerbations No emergency visits Minimal (ideally no) need for as needed use of ß2-agonist No limitations on activities, including exercise PEF circadian variation of less than 20 percent (Near) normal PEF Minimal (or no) adverse effects from medicine

54 IL RUOLO DEL PAZIENTE La compliance alla terapia antiasmatica (in particolare corticosteroidea) è spesso scarsa: - la percentuale di giorni di insufficiente utilizzo dei corticosteroidi inalatori è mediamente pari al 69% - più di 1/3 dei pazienti asmatici in Italia dichiara di non assumere tutte le terapie prescritte dal medico La mancata adesione alla terapia è determinante per il mancato controllo della patologia. Cochrane G: Chest 2000, 117:542-50; Cerveri I et al: Eur Respir J 1997;10:

55 GLI EFFETTI DELLA SCARSA ADERENZA LA SCARSA ADESIONE ALLA TERAPIA CONTRIBUISCE AL MANCATO CONTROLLO NEL 50% DEI PAZIENTI CON ASMA Bradley C et al: Prescr J 1999, 39(1):4551

56 Asthma

57 Storia della farmacologia dell asma bronchiale Estratto Ephedra sinica (Ma Huang,, Cina) (3.000 a.c.).) estratto di Datura (India) giusquiamo (Egizi) 1698 : Sir John Floyer A treatise of the Asthma (scilla e ossimele) 1860 : Henry Salter On asthma: its pathology and treatment (stramonio, xantine,belladonna, ecc.) 1900 : atropina 1903 : adrenalina 1911 : immunoterapia specifica (Noon( Noon)

58 Timeline of asthma pharmacology ADRENALINA 1900 ISOPROTERENOLO 1930 CORTISOLO IDROSSICORTISONE TERBUTALINA ANNI 60/ 70 BECLOMETASONE SALBUTAMOLO TRIAMCINOLONE SALMETEROLO ANNI FORMOTEROLO 90 FLUTICASONE BUDESONIDE Anti-citochine 2000 Anti-IgE

59 Asthma therapy. Key points The most effective management is to prevent airway inflammation by eliminating the causal factors Asthma can be effectively controlled in most patients, although it can not be cured The major factors contributing to asthma morbidity and mortality are underdiagnosis and inappropriate treatment

60 CONTROLLO DELL ASMA LE STRATEGIE LA TERAPIA DOVREBBE ESSERE IL PIU POSSIBILE CONTINUATIVA PUR SEGUENDO L ANDAMENTO VARIABILE DELLA PATOLOGIA: ridurre od aumentare la posologia in funzione dello stato clinico del paziente NON CONSIDERARE SOLO L ASMA, MA ANCHE IL PAZIENTE ASMATICO Progetto Mondiale Asma NIH, OMS 1998

61 Sintomi, broncospasmo normalità??? terapia Ciò che tende a fare il paziente / Ciò che spesso fa il medico

62 Sintomi, broncospasmo normalità Terapia antiasmatica La terapia antiasmatica ideale

63 Farmaco ideale

64 Avoid Exposure to Risk Factors Reduce exposure to indoor allergens Avoid tobacco smoke Avoid vehicle emission Identify irritants in the workplace Explore role of infections on asthma development, especially in children and young infants

65 relievers Farmaci anti asmatici controllers

66 Pharmacologic Therapy Reliever Medications: Rapid-acting inhaled ß 2 -agonists Systemic glucocorticosteroids Anticholinergics Methylxanthines Short-acting oral ß 2 -agonists

67 Pharmacologic Therapy Controller Medications: Inhaled glucocorticosteroids Systemic glucocorticosteroids Cromones Methylxanthines Long-acting inhaled ß 2 -agonists Long-acting oral ß 2 -agonists Leukotriene modifiers

68 ASMA BRONCHIALE Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree.. Episodi di broncospasmo reversibile Trattare l infiammazione CORTICOSTEROIDI Risolvere il broncospasmo BRONCODILATATORI

69 Stepwise Approach to Asthma Therapy - Adults 2002 Outcome: Asthma Control Outcome: Best Possible Results Controller: None Reliever: STEP 1: Intermittent Controller: Daily inhaled corticosteroid Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily longacting inhaled ß 2 -agonist Rapid-acting inhaled ß 2 -agonist prn STEP 2: Mild Persistent STEP 3: Moderate Persistent Controller: Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled ß- agonist plus (if needed) -Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled ß 2 - agonist -Oral corticosteroid STEP 4: Severe Persistent When asthma is controlled, reduce therapy Monitor STEP Down Alternative controller and reliever medications may be considered (see text).

70 BRONCODILATATORI beta2-agonisti : Short-acting (salbutamolo) Long acting (salmeterolo) LA-SA (formoterolo) anticolinergici : ipratropio / oxitropio teofillinici Modificatori dei canali del K+ Analoghi del VIP Inibitori selettivi delle fosfodiesterasi

71 Rapid-acting inhaled ß 2 - agonists are the most effective reliever therapy for children and adults These medications are the most effective bronchodilators available and are the treatment of choice for acute asthma symptoms

72 ß2-ADRENOCETTORI : non solo sulle fibrocellule muscolari lisce bronchiali CELLULA FUNZIONE Mast-cell riduzione rilascio mediatori Eosinofilo riduzione rilascio mediatori aumento sopravvivenza (?) Epitelio aumento battito ciliare incremento trasporto ioni Endotelio riduzione stravaso vascolare T-linfociti riduzione rilascio citochine Macrofagi nessun effetto noto

73 Te o f i l l i n i c i : Molecole principali aminofillina bamifillina doxofillina teofillina

74 I teofillinici si caratterizzano per 1) effetti clinici tendenzialmente inferiori a quelli dei beta2-agonisti 2) effetti ancillari (contrattilità muscolare, emodinamica polmonare) di rilevanza clinica modesta e dubbia) 3) scarsa maneggevolezza per : ristretto indice terapeutico farmacocinetica influenzata da molti fattori (farmaci,età,ecc.) necessità di misurare i livelli plasmatici di teofillina effetti collaterali : cardiaci, gastrointestinali, cefalea, convulsioni

75 Teofillinici : la finestra terapeutica effetti tossici 15 ug/ml effetti terapeutici 5 ug/ml assenza di effetti terapeutici

76 ANTINFIAMMATORI CORTICOSTEROIDI ANTIMETABOLITI STABILIZZATORI DI MEMBRANA Beclometasone antileucotrieni disodiocromoglicato Budesonide antiendotelina nedocromil Flunisolide Fluticasone antineurochinine inibitori COX IMMUNOMODULATORI Mometasone inibitori inos Triamcinolone Ciclosporina / MTX / Tacrolimo rapamicina / micofenolato Mabs anti IgE Mabs anti IL-4 Mabs anti IL-5

77 Principali steroidi inalatori utilizzati nell asma bronchiale beclometasone budesonide flunisolide fluticasone mometasone

78 Steroids and asthma (mechanisms of action)

79 Corticosteroids actions on effector cells (EOSs) 1. Reduce secretion and expression of IL-5 (which stimulates EOSs) 2. Reduce expression of ICAM-1 and VCAM-1 (which decreases EOS adhesion) 3. Reduce production of RANTES (chemokines that traffic EOSs to airways) 4. Promote apoptosis of EOSs 5. Reduce degranulation of EOSs

80 IL RUOLO DEGLI ANTIINFIAMMATORI I corticosteroidi inalatori, assunti in modo continuativo, sono i farmaci di scelta per il controllo della flogosi cronica caratteristica dell asma. La loro azione determina: - riduzione dell iperresponsività delle vie aeree - prevenzione e riduzione delle alterazioni strutturali irreversibili (remodelling) con conseguente miglioramento del quadro clinico. Progetto Mondiale Asma NIH, OMS 1998 WHO: Bronchial Fact Sheet 2000

81 Long-term treatment with inhaled glucocorticosteroids has not been shown to be associated with any increase in osteoporosis or bone fracture Studies including a total of over 3,500 children treated for periods of 1 13 years have found no sustained adverse effect of inhaled glucocorticosteroids on growth

82 Terapia con corticosteroidi 1) la via inalatoria ottiene risultati superiori rispetto alla sistemica, con un importante riduzione degli effetti collaterali 2) anche nei pazienti con asma grave è in grado di ridurre i ricoveri e i costi di gestione della patologia

83 CONTROLLO DELL ASMA: ASSOCIAZIONE CORTICOSTEROIDI E LABA UNA TERAPIA DI SCELTA Le Linee Guida Internazionali raccomandano l associazione tra corticosteroidi inalatori e β 2 - agonisti long-acting come terapia di scelta nei pazienti non controllati dai soli steroidi. L aggiunta di un LABA alla terapia con corticosteroidi determina un migliore controllo rispetto all aumento della dose degli steroidi. Progetto Mondiale Asma NIH, OMS 1998 Greening et al: Lancet 1994;344:219-24

84 ASSOCIAZIONE CORTICOSTEROIDI E LABA : UN AZIONE SINERGICA LE DUE CLASSI DI FARMACI INTERAGISCONO A LIVELLO CELLULARE: I corticosteroidi inalatori, come la budesonide, aumentano il numero di recettori beta-2 a livello della mucosa bronchiale Il formoterolo, beta-2-agonista long-acting attiva i recettori per i corticosteroidi: Induce la traslocazione all interno del nucleo del recettore per i corticosteroidi (GR) in modo tempo-dipendente Aumenta l affinità di legame del complesso recettore-steroide agli elementi responsivi del gene Aumenta l espressione di m- RNA per il recettore GR

85 AZIONE DI BUDESONIDE SUI RECETTORI BETA- 2 Budesonide Recettore-ß 2 GR=recettore corticosteroidi Nucleo mrna GRE (elementi responsivi ai glucocorticoidi) Gene dei Recettori-ß2 Barnes PJ

86 AZIONE DI FORMOTEROLO SUI RECETTORI CORTICOSTEROIDEI Budesonide Formoterolo Recettore-ß 2 GR + AMP-ciclico PKA MAPK proteine Nucleo mrna GRE GRE GRE Gene responsivo agli steroidi Barnes PJ

87 AZIONE SINERGICA DI BUDESONIDE E FORMOTEROLO NELLA TERAPIA DI ASSOCIAZIONE LABA Recettore-β steroide Membrana cellulare Fattore di trascrizione GR inattivo Complesso recettore-steroide attivo GR primed Aumento sintesi recettori β 2 Formazione dimero Aumento attività antiinfiammatoria DNA Legame al gene

88 AZIONE SINERGICA DI BUDESONIDE E FORMOTEROLO: GLI EFFETTI Budesonide Formoterolo Recettore-ß 2 Recettore steroideo SUPERIORE EFFETTO ANTIINFIAMMATORIO MIGLIORE BRONCODILATAZIONE

89 LASA /LABA + Inhaled steroids Best therapy for asthma?

90 In conclusion, combination therapy will probably be the optimal treatment for bronchial asthma during the next ten years Even in the case we will find a more effective treatment, it will take many years to be fully developed and applied (Barnes PJ, AAAI Congress,2001, New Orleans)

91 Gli antileucotrieni nella terapia dell asma Cellula LTB4 LTC4 Neutrofili + Monociti + + Eosinofili + Mastcellule + Eritrociti + Cellule endoteliali + + Linfociti T + Piastrine +

92

93 Overview schematica dei recettori dei LTs RECETTORE AGONISTA EFFETTI Recettore BLT LTB4 attivazione leucocitaria secrezione citochine sintesi IgE trascrizione nucleare Recettore CysLT1 LTC4, LTD4 broncospasmo LTE4, lipoxinaa4 essudazione plasmatica vasocostrizione reclutazione eosinofila secrezione muco cardiodepressione proliferazione miocellule lisce Recettore CysLT2 LTC4, LTD4 vasocostrizione e dilatazioned contrazione miocellula liscia

94 Antagonisti recettoriali: montelukast Anti Leuco trieni zafirlukast pranlukast Inibitori 5-LO: 5 zileuton

95 Recommended Asthma Medications Step 1: Adults Severity Step 1: Intermittent Daily Controller Medications None Other Options (in order of cost) None Reliever Medication: Rapid-acting inhaled ß 2 - agonist prn, not more than 3-4 times a day. Once control is achieved and maintained for at least 3 months, gradual reduction of therapy should be tried.

96 Recommended Asthma Medications Step 2: Adults Severity Step 2: Mild Persistent Daily Controller Medications Inhaled glucocorticosteroid (< 500 µg BDP or equivalent) Other Options (in order of cost) Sustained-release theophylline, or Cromone, or Leukotriene antagonists Reliever Medication: Rapid-acting acting inhaled ß 2 - agonist prn,, not more than times a day. Once control is achieved and maintained for at least 3 months, gradual reduction of therapy should be tried.

97 Recommended Asthma Medications Step 3: Adults Severity Step 3: Moderate persistent Daily Controller Medications Inhaled glucocorticosteroid ( µg g BDP or equivalent) plus long-acting inhaled ß 2 - agonist Other Options (in order of cost) Inhaled glucocorticosteroid ( µg g BDP or equivalent) plus sustained- release theophylline, or Inhaled glucocorticosteroid ( µg g BDP or equivalent) plus long-acting inhaled ß 2 - agonist, or Inhaled glucocorticosteroid at higher doses (> 1000 µg g BDP or equivalent), or Inhaled glucocorticosteroid ( µg g BDP or equivalent) plus leukotriene modifier Reliever Medication: Rapid-acting acting inhaled ß 2 - agonist prn,, not more than times a day. Once control is achieved and maintained for at least 3 months, gradual reduction of therapy should be tried.

98 Recommended Asthma Medications Step 4: Adults Severity Step 4 Severe persistent Daily Controller Medications Inhaled glucocorticosteroid ( > 1000 µg g BDP or equivalent) plus long-acting inhaled ß 2 - agonist plus one or more of the following, if needed: - Sustained-release theophylline - Leukotriene modifier - Long-acting inhaled ß 2 - agonist - Oral glucocorticosteroid Other Options Reliever Medication: Rapid-acting acting inhaled ß 2 - agonist prn,, not more than times a day. Once control is achieved and maintained for at least 3 months, gradual reduction of therapy should be tried.

99 Allergen-specific Immunotherapy Greatest benefit of specific immunotherapy using allergen extracts has been obtained in the treatment of allergic rhinitis A number of questions must be addressed regarding the role of specific immunotherapy in asthma therapy Specific immunotherapy should be considered only after strict environmental avoidance and pharmacologic intervention, including inhaled glucocorticosteroids, have failed to control asthma Perform only by trained physician

100 TERAPIA DELL ASMA il futuro prossimo

101 1- SMC B2 Agonists (long short) Theophylline Anticholinergics M3, M1 camp modulators (VIP, CGRP) PDE s (Type 4 Type 3) cgmp Ca antagonist (ROC s) Potassium Channel Openers B2D2 agonist 2- Mediators Ant-histamines-H1, H3 receptor Leukotriene Receptor Antag 5 Lipoxygenase inhibitors FLAP Inhibitors Thromboxane S Inhibitors PLA2 inhibitors COX2 Inhibitors PAF antagonists Bradykinin receptor antag Adenosine receptor-a1, A2, A3 Endothelin Receptor Antag inos inhibitors TNFA/IL-1 Cathepsin Inhibitors Asparaginase Endopeptidase CCR7 Antagonist Dendritic cells NK- NK1/NK2 5- T Cell 3- Antigen 4- Neuro Cyclosporin A Vaccination (SRL-172, CpG) CD4 Antibodies Transcription factors Chemokine receptor Antagonist -(CCR4 CRTH2 CCR7) Antisense Oligonucleotides Co stimulation inhibition-b7 B7-2 IL Anti Inflammatories Steroids- Soft, Dissociated Transcript Factors (NFkB( NFkB,, AP-1) MIF 7-Eos IL-5 Receptor Antagonists IL-5 Antibodies Chemokine Rec Antagonists Eotaxin Expression regulation MAP Kinase Inhibitors Apoptosis regulation Adhesion Molecule Inhibitors VLA-4, VLA-5 ICAM Selectin 8-B B cell IL-4 Receptor Antagonist IL-4 signal transduction IL-13 receptor Antagonist IL-13 Expression inhibitors IL-4 Antibodies IgE Antibodies-E25 CD23 inhibitors 9 Growth factors release PG D2 Receptor antagonist Chemokine expression Inhib Remodelling Genomics 10 Gene Therapy-Antisense

102 NEW ANTI-INFLAMMATORY INFLAMMATORY TREATMENTS FOR ALLERGIC DISEASES New steroids Soft steroids Dissociated steroids Non-steroidal anti-inflammatory inflammatory agents PDE4 inhibitors NF-κB B inhibitors p38 MAP kinase inhibitors Anti-eosinophil drugs IL-5 5 inhibition VLA4 inhibitors CCR3 antagonists Anti-allergic drugs Anti-IgE Anti-IL IL-4 IL-12, IL-18, IFN-γ

103 Y Y Y Y Y Y IL-4, IL-13 ε B lymphocyte IgE AND ITS INHIBITION IN ATOPY Y Y Y Y Y Y IgE Y Y FcεRI Y Y Y Mast cell FcεRII (CD23) Macrophage Histamine Cys-LTs PGD 2 Chronic inflammation rhumab-e25, omalizumab T lymphocyte Eosinophil

104 Xolair (omalizumab) anti-ige monoclonal antibody IgG1 kappa human framework containing 5% murine antibody complementarity-determining regions (M W ~150kD) Binds circulating free IgE Prevents IgE binding to high- nd low-affinity receptors Forms small, biologically inert omalizumab:ige complexes

105 Serum free IgE after anti-ige administration Median free IgE (ng/ml) mg administered once monthly for 48 weeks to patients with moderate-to-severe asthma 100 Day 1 post-dose Days (not to scale) Source: Extension Study Report 8C

106 The clinical response is dose-related Free IgE (ng/ml) mg 150mg mg 1.0 Mean symptom score Placebo ** Dose [mg/kg/ige (IU/mL)] Dose (mg)

107 Anti IgE dosing schedule Baseline IgEi Body weight (IU/mL) >30 40 >40 50 >50 60 >60 70 >70 80 >80 90 > > > > > > > > > > >900 1,000 > > > mg: every 4 wks mg: every 2 wks

108 ANTI-IgE IgE IN STEROID-DEPENDENT DEPENDENT ASTHMA omalizumab: iv. 2x weekly x 12 weeks then reduction over 8 weeks 80 Oral steroids Placebo Anti-IgE (low dose) % Patients Anti-IgE (high dose) L 0 L >50% reduction Discontinuing Milgrom H et al: NEJM 1999