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1 Gene number ,000 13,500 30,000 30,000

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3 MODULI: Nucleotidi (4) Amino acidi (21) Domini proteici/proteine (Domini di interazione proteina-proteina Proteina/DNA o Proteina /RNA Interazione con membrana Funzione enzimatica) RNA (funzione strutturale/enzimatica) Via metabolica ossidazione/riduzione

4 Gene number ,000 13,500 30,000 Numero di moduli e simile 30,000

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6 La regolazione dell espressione genica Geni housekeeping che devono essere espressi in tutti i tipi cellulari sempre allo stesso livello (es. Fattori di trascrizione generali o GTFs, DNA erna polimerasi, actina, istoni.) Geni specializzati/tessuto-specifici specifici di un certo stadio disviluppo embrionale (es. Recettori di membrana, Immunoglobuline, enzimispecifici) Geni inducibili, tessuto-specifici o meno (es. Fattori di trascrizione, enzimi, mediatori dell infiammazione, ormoni)

7 Attivazione/inattivazione dell espressione genica Procarioti: risposte cellulari all ambiente esterno Eucarioti: Decisioni cellulari durante lo sviluppo -> differenziamento Regolazione del ciclo cellulare Attivazione cellulare in risposta a mediatori esterni quali fattori di crescita, ormoni etc. (reversibile, rapida)

8 La regolazione dell espressione genica avviene a numerosi livelli:

9 Negli eucarioti superiori i geni inattivi da un punto di vista trascrizionale hanno una struttura cromatinica meno accessibile BamHI 4,6 kb BamHI BamHI 4,6 kb BamHI Globina Globina DNAseI Eritroblasto DNAseI Isolamento dei nuclei e digestione con quantità crescente di DnasiI. Estrazione DNA, digestione con BamHI, Southern Blot ed ibridazione con globina MBS DNA Eritroblasto MBS 0 0,01 0,05 0,1 0,5 1 1,5 1,5 DnaseI (µg/ml) 4,6kb Geni attivi da un punto trascrizionale sono più suscettibili di quelli inattivi alla digestione con DNAsiI Sono in una conformazione cromatinica particolare che li rende più accessibili a DNAsiI

10 Pre-attivazione (Induzione di uno stato trascrizionalmente competente) Inizio/re-inizio della trascrizione Fattori di trascrizione legati a specifici promotori/enhancers Co-attivatori (acetilasi degli istoni,attivita che rimodellano la cromatina) Fattori generali di trascrizione (GTFs)e RNA polimerasi Allungamento del trascritto Terminazione del trascritto

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12 CROMATINA EUCROMATINA -> TRASCRIZIONE POTENZIALE a) geni housekeeping b) geni tessuto-specifici c) espressione ectopica di geni tessuto-specifici (trascrizione illegittima) ETEROCROMATINA FACOLTATIVA -> inattiva quando condensata. Fornisce un meccanismo di compensazione: rapporto geni autosomici/geni X-linked maschi = 2/1 donne = 1/1 ETEROCROMATINA COSTITUTIVA -> sempre inattiva; Localizzata nelle regioni peri - e centromeriche

13 I geni mappano tutti in regioni le cui caratteristiche generali possono essere definite eucromatiche (a parte l eterocromatina facoltativa), tuttavia alcuni geni si eprimono e altri non si esprimono. Ci sono quindi regioni eucromatiche attive e regioni eucromatiche non attive. Qual è la regola?

14 Meccanismi epigenetici Fattori che vengono trasmessi alla progenie, ma che non sono direttamente attribuibili alla sequenza del DNA. Metilazione del DNA; Nelle cellule eucariotiche la metilazione è a carico della C. Solo il 3% delle C sono metilate ed in genere è bersaglio della metilazione la C della doppietta CpG. Modificazioni degli istoni; Acetilazioni, fosforilazioni e metilazioni, responsabili di cambiamenti conformazionali della cromatina.

15 Meccanismi epigenetici: Metilazione del DNA La metilazione del DNA è un processo post-replicativo. L estensione delle modificazioni riguardanti la metilazione del DNA è fondamentalmente decisa durante lo sviluppo. La metilazione del DNA è quindi uno dei meccanismi correlati con il differenziamento cellulare, tramite l inibizione dell espressione genica a livello trascrizionale.

16 Quali regioni sono bersaglio della metilazione? I geni dei vertebrati attivamente trascritti sono marcati da isole CpG al 5. In queste regioni la frequenza di CpG è uguale a quella attesa nel DNA totale (40% GC), nella restante parte del genoma è invece più bassa del 20% rispetto all atteso Nel genoma umano il 56% dei geni sono associati a isole CpG: tutti i geni housekeeping ed il 40% dei geni con espressione tessuto-specifica I geni tessuto-specifici sono metilati in CpG nei tessuti dove non sono espressi

17 Cambiamenti dello stato di metilazione del DNA durante lo sviluppo dei mammiferi Durante la segmentazione si ha subito una fase di demetilazione, seguita da una metilazione de novo dispersa su tutto il genoma, dopo l impianto. La metilazione de novo è rara dopo la gastrulazione, ma è stata vista frequentemente durante la stabilizzazione di colture in vitro e nei tumori.

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19 Il mantenimento della metilazione di CpG avviene grazie a metilasi specifiche Metilasi che riconoscono le sequenze emi-metilate (Dmt-1) Duplicazione del DNA

20 La metilazione del DNA regola l espressione genica mediante meccanismi diversi La metilazione del DNA può bloccare direttamente l azione dei fattori di trascrizione impedendo legame alle sequenze bersaglio La metilazione del DNA può reprimere l espressione genica attraverso il reclutamento di diverse metil CpG binding proteins (MECPs) che sono in grado di leggere il pattern di metilazione del DNA

21 La metilazione del DNA è solo una delle componenti del vasto programma epigenetico, che include anche altre modificazioni post-sintetiche della cromatina Meccanismi epigenetici: Modificazioni degli Istoni I residui amminoacidici all N-terminale di ciascun istone (20-60 residui) si estendono al di fuori della superficie del nucleosoma. Queste regioni sono particolarmente ricche in lisina (K) che può essere reversibilmente modificata mediante acetilazione, fosforilazione e metilazione."

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23 Modificazioni degli istoni H3 e H4 La lisina 9 di H3 può essere sia acetilata che metilata. L acetilazione è associata alla cromatina trascrizionalmente attiva. Acetilazione e metilazione di H3K9 sono mutualmente esclusive.

24 La metilazione delle CpG, richiama delle CpG binding protein che a loro volta, sono associate a delle metil transferasi istoniche in grado di metilare gli istoni e delle deacetilasi che rimuovono i gruppi acetile. Il risultato è la condensazione della cromatina.

25 Alcune modificazioni si rinforzano mutuamente, altre si contrastano. I risultati assicurano la stabilizzazione dei domini cromatinici nello stato di attività trascrizionale o di silenziamento trascrizionale. La repressione delle sequenze CpG metilate nei promotori è legata a due proteine che, riconoscendo e legandosi a CpG metilati, attivano la deacetilazione degli istoni.

26 1) Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP) 2) Chromatin ImmunoPrecipitation combinata con microarray a DNA (ChIP on CHIP) 3) Sequenziamento del materiale immnunoprecipitato (ChIP-Seq)

27 1) Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP) Anti-K9H ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAP H SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRDNIQGIT H4

28 Immunoprecipitazione della Cromatina (ChIP) Crosslinking Sonicazione Immunoprecipitazione Reverse Crossilink Estrazione DNA e analisi

29 H H C O H H C O H H C O H H C O H H C O

30 Sonicazione

31 Controllo Sonicazione Gel controllo sonicazione

32 Immunoprecipitazione Sepharose Beads IgG Proteina A TAFs TAG Sito di Inizio TBP

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34 Reverse Crosslink Proteinasi K 65 C

35 Estrazione DNA e analisi DNA Immunoprecipitato PCR ChIP Chip PCR Quantitativa Studi sull intero genoma Determinazione del grado di occupanza di una proteina su una sequenza nota

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37 Input 2) ChIP on CHIP permette di isolare ed identificare le sequenze di DNA occupate da specifiche DNA binding protein. I siti di legame identificati possono essere usati come base per annotare elementi funzionali nel genoma (promotori, enhancers ecc.)

38 3) ChIP-Seq

39 STUDIO DELLA METILAZIONE DELLE CITOSINE (Metiloma) : 1) ENZIMI DI RESTRIZIONE 2) BISULFITE SEQUENCING 3) MeDIP

40 1) ENZIMI DI RESTRIZIONE: Frazionamento di porzioni metilate e non metilate del genoma da parte di enzimi di restrizione sensibili alla metilazione, seguito da analisi basate su microarray, ibridazione o sequenziamento

41 1) ENZIMI DI RESTRIZIONE: Vantaggi : permette di avere un profilo di metilazione per regioni estese di DNA Svantaggi: studia la metilazione solo delle regioni in cui è presente il sito di restrizione

42 2) BISULFITE SEQUENCING DNA trattato con bisulfito di sodio per convertire le citosine non metilate a uracile. Successivamente analisi mediante classico sequenziamento.

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45 2) Bisulfite treatment: Vantaggi : molto accurato Svantaggi: difficile da applicare su analisi high throughput

46 3) MeDIP (mdip, mcip) Arricchimento di frazioni di DNA metilato mediante immunoprecipitazione del DNA con anticorpi anti 5-metilcitosina

47 MeDIP Metodica che può essere facilmente applicata ad indagini high troughtput mediante l utilizzo di microarray ad alta densità

48 Eucromatina aperta o chiusa? Figure 7-47 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

49 Controllo Trascrizionale Il punto principale responsabile del controllo dell espressione genica negli eucarioti è la trascrizione. Una trascrizione selettiva si ottiene grazie a specifiche DNA binding proteins, che sono in grado di rimodellare la cromatina.

50 Affinché la RNA polimerasi si possa attaccare a un promotore, una serie di fattori di trascrizione si deve prima a sua volta attaccare. Se la RNA polimerasi potrà iniziare la trascrizione dipenderà anche dal legame di proteine regolative, proteine attivatrici e di repressione. Elementi distali Elementi prossimali Promotore basale

51 Gli attivatori trascrizionali sono proteine modulari composte da distinti domini funzionali

52 La struttura eterodimerica di molti fattori trascrizionali aumenta le possibilità di controllo dei geni

53 Repressori e attivatori possono dirigere la deacetilazione degli istoni a livello di specifici geni"

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56 CONTROLLO A DISTANZA DELL ESPRESSIONE GENICA La struttura della cromatina può svolgere un controllo a distanza sull espressione genica EFFETTO DI POSIZIONE la vicinanza a regioni eterocromatiche può sopprimere l espressione genica presumibilmente per alterazione della struttura di un ampio dominio cromatinico (distrofia fascio-scapolo-omerale FSHD) COMPETIZIONE l espressione di alcuni geni (geni umani delle globine) è coordinata da una regione di controllo dominante LCR localizzata a monte dei geni delle globine

57 ζ 2 ε 2, Emoglobina Embrionale (espressione nel sacco vitellino) α 2 γ 2 HbF Emoglobina fetale (espressione nel fegato e nella milza) α 2 δ 2 HbA 2 Emoglobina dell adulto α 2 β 2 HbA Le LCR funzionano da enhancer per la trascrizione dei geni globinici Altri siti ipersensibili nella regione dei promotori dei singoli geni -> specificità dello stadio di sviluppo. Siti ipersensibili a DNAsi I Eritroide-specifici (enhancer) Siti ipersensibili del fegato fetale Siti ipersensibili nel midollo osseo adulto

58 CARATTERISTICHE DELLA CROMATINA Caratteristica Cromatina attiva Cromatina inattiva Conformazione della cromatina Estesa, aperta Condensata Metilazione del DNA Acetilazione degli istoni Poco metilata specialmente nelle regioni del promotore Istoni acetilati Metilata Istoni non acetilati

59 Controllo post-trascrizionale

60 L uso di promotori alternativi, di splicing alternativi, di poliadenilazioni alternative e di editing, può dare luogo a isoforme diverse con proprietà differenti quali : Isoforme tessuto-specifiche. Gene DMD presenta otto promotori diversi a seconda del tessuto, che danno origine a 8 diverse proteine Isoforme stadio di sviluppo specifiche Isoforme transmembrana o solubili Diversa localizzazione cellulare Funzione cambiata -> isoforme di fattori trascrizionali che agiscono da attivatori o repressori a seconda dei domini contenuti Lo splicing alternativo è controllato da proteine che si legano alle molecole di premrna e fanno in modo che alcuni siti di splicing non vengano utilizzati e altri siano invece attivati.

61 La stabilità dell mrna citoplasmatico è variabile"

62 Il promotore del gene umano dell insulina Nero: fattori ubiquitari Rossi: fattori specifici delle cellule beta pancreatiche

63 corteccia muscolo Purkinje Promotori alternativi: Il gene della distrofina retina Schwann Generale Tessuto-specificità Diverso stadio di sviluppo Differente localizzazione sub-cellulare regolazione genica sesso-specifica

64 Splicing Alternativo

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66 Splycing alternativo delle tropomiosine

67 Gene del Tumore di Wilms: sono possibili 24 isoforme grazie a tre diversi codoni di inizio nell esone 1, un RNA editing U-->C, nell esone 6 e due splicing alternativi, Una omissione variabile (skipping) dell esone 5 e una variazione di lunghezza dell esone 9 dovuta alla competizione di un sito di splicing 5. (3X2X2X2) Gene Dscam di drosofila: sono possibili isoforme (12X48X33X2) selezionando Varianti mutualmente escusive da ciascuno degli esono 4, 6 e 9.

68 RNA editing: il gene ApoB

69 Controllo traduzionale

70 Translation of some mrnas is regulated by specific RNA-binding proteins" Iron-dependent regulation of translation of ferritin mrna! +Fe -Fe La proteina che si lega a IRE (IRE-BP) inibisce la produzione della catena pesante della ferritina legandosi agli elementi di risposta al ferro (IRE) che si trovano nelle regioni non tradotte al 5

71 An RNA-Centric View of Gene Expression RNA DNA Protein

72 Non Coding RNAs: RiboRegulators (~97% of RNAs Present in Human Cells are Non-Coding) rrna trna Vault Y RNAs 7SK snrnas snornas Guide RNA Introns 5 UTR 3 UTR Catalytic: Ribozymes Telomerase MicroRNAs Viral RNAs Xist, H19 Retrotransposons

73 Ruolo dell RNA nella regolazione dell espressione genica

74 RNA-Mediated Gene Silencing Transcriptional Gene Silencing (TGS) (RNA-dependent DNA Methylation) Post-transcriptional Gene Silencing (PTGS) or RNA Interference (RNAi) Gene Silencing By MicroRNAs

75 MicroRNAs: Expanding Family of RiboRegulators lin-4 and let-7 RNAs (from worm) were first examples Also known as strnas (small temporal RNAs) Regulate expression of proteins and developmental timing Tip of the iceberg..micrornas are everywhere!

76 sirna and Silent Chromatin - Model 1) RNA homologous to centromeric repeats are processed -> sirnas 2) sirnas may recruit Clr4 histone H3 methylase result in meth. of H3 Lys9 3) Swi6 binds chromatin 4) Gene silencing Dicer = RNasi Ago1 =Argonaute gene family Swi6 = heterochromatic protein 1 Rdp1 = RNA dependent RNA polimerase 1

77 RNAi by sirnas " Developmental regulation" by strnas (µ RNAs) " ~22nt! sirnas" processing" ~22nt! lin-4! processing" ~22nt! let-7! mrna! target" recognition" lin-14! mrna! lin-41! mrna! target" recognition" 3ʼUTR! 3ʼUTR! degradation" Translational repression"

78 Proposed Biologic Roles Immune System of the Genome Antiviral Defense Suppress Transposon Activity Response to Aberrant RNAs Gene Regulation (e.g. MicroRNAs)

79 La quasi totalità dei geni è biallelica espressione di entrambi gli alleli o di nessuno dei due alleli ECCEZIONI AUTOSOMI -IMPRINTING GENOMICO (emizigosi funzionale). L allele che si esprime dipende dal genitore da cui deriva -ESCLUSIONE ALLELICA in seguito a riarrangiamento programmato del DNA nei linfociti B -> Ig e nei linfociti T-> TCR (emizigosi funzionale) CROMOSOMI DEL SESSO -XY emizigosi costitutiva -XX inattivazione X (corpo di barr), emizigosi funzionale (compensazione di dose)

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81 Diploidie uniparentali sono letali SVILUPPO NORMALE Nell uomo, 46XX di origine esclusivamente paterna origina moli idatiformi, spesso si trasformano in coriocarcinoma. I teratomi ovarici sono invece il risultato di una diploidia uniparentale materna. LETALE LETALE LO SVILUPPO NORMALE RICHIEDE LA PRESENZA DI UN GENOMA MATERNO E DI UN GENOMA PATERNO CHE FUNZIONANO IN MODO DIVERSO. L ATTIVITA DI ALCUNI GENI NELL EMBRIONE DIPENDE DAL GENITORE DI ORIGINE

82 DISOMIA UNIPARENTALE UPD ORGANISMO DIPLOIDE CON PRESENZA DI DUE COPIE DI UN CROMOSOMA (O DI UNA PARTE DI UN CROMOSOMA) DERIVATE DALLO STESSO GENITORE M P Non Disgiunzione Zigote

83 Le UPD possono essere isodisomie in cui entrambi gli omologhi sono identici, o eterodisomie quando derivano da entrambi gli omologhi di un genitore. Si pensa che la causa più comune delle UPD sia il recupero di una trisomia: un prodotto del concepimento che sia trisomico e che quindi morirebbe, occasionalmente perde da una cellula ancora totipotente uno dei cromosomi, per non disgiunzione mitotica o per ritardo anafasico. La progenie euploide di questa cellula forma l embrione, mentre tutte le altre cellule muoiono. Molte UPD nell uomo non vengono normalmente diagnosticate, in quanto non sono causa di alcuna patologia.

84 In alcuni casi le UPD sono alla base di patologie CROMOSOMA 11 piccolo entrambi materni normale uno paterno e uno materno grande entrambi paterni

85 Imprinting genomico

86 Nell uomo due regioni, rispettivamente dei cromosomi 11 e 15 sono associate a patologie se presenti in UPD. Queste regioni contengono diversi loci con espressione differenziale: loci imprinted loci responsabili di Beckwith-Wiedemann loci responsabili di AS e PWS

87 EREDITARIETA NON TRADIZIONALE Mendel: i geni trasmessi da un genitore o dall altro hanno lo stesso effetto fenotipico: l espressione di un gene è la stessa indipendentemente da quale genitore l abbia trasmesso. Dimostrazioni recenti: l espressione di alcuni geni dipende dal genitore di origine. GENOMIC O PARENTAL IMPRINTING: diversa espressione di un gene o di parti di cromosomi a seconda del genitore che l ha trasmesso. IMPRINTING MATERNO o IMPRINTING PATERNO: la gametogenesi in un sesso marca un gene in modo da renderlo diverso dalla controparte fornita dal genitore dell altro sesso. Durante la gametogenesi alcuni geni sono inattivati in modo differenziale nei due sessi, per cui la loro espressione dipende da quale genitore l ha trasmesso.

88 Loci AS e PW

89 Perché i geni imprinted sono spesso organizzati in clusters? I diversi geni sottostanno al controllo di elementi in cis, imprint control elements, che agiscono su grande distanza. All interno di ciascun cluster è facile trovare sia geni che mostrano espressione paterna che geni con espressione materna. Elementi di controllo specifici per l espressione paterna o materna, IC (responsabili dell imprinting e del suo mantenimento) sono presenti nelle immediate vicinanze.

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93 S. di PRADER-Willi Delezione UPD Mutazione Mutazione a carico del IC paterno Traslocazione bilanciata M P X 70% 25% 0% <5% 0.1% IMPRINTING PATERNO S. di ANGELMAN Delezione UPD Mutazione Mutazione a carico del IC materno Traslocazione bilanciata M P X 70% 2% 20% <5% <0.1% IMPRINTING MATERNO

94 Gli spermatozoi e gli oociti possono contenere cromosomi che presentano un imprinting differenziale. L effetto fenotipico sulla progenie di un determinato allele dipenderà dal fatto che derivi dal padre o dalla madre. In ogni generazione al momento della gametogenesi tutti gli imprint vengono azzerati ed i cromosomi subiranno un nuovo imprinting a seconda del sesso dell individuo.

95 INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X

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97 Nelle prime fasi dello zigote femminile le due X sono attive, segue poi l inattivazione random

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99 L inizio del processo di inattivazione del cromosoma X avviene nelle prime fasi dell embriogenesi e richiede una inattivazione in cis XIC XIST trascrizione INATTIVAZIONE XIST RNA Chr X Attivo XIST met. No trascrizione Il mantenimento dell inattivazione è probabilmente dovuto alla successiva metilazione del DNA

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101 Il processo di silenziamento dell X, mediato da Xist può essere diviso in tre fasi: a) inizio, b) stabilizzazione, c) mantenimento. Sia la fase di inizio sia quella di stabilizzazione sono caratterizzate dalla dipendenza di Xist. La fase di mantenimento è invece Xist-indipendente ed irreversibile.

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104 Il differenziamento

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106 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

107 Figure 7-75 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

108 Figure 23-5 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

109 21_01.jpg

110 La clonazione animale dimostra che si può tornare indietro

111 Data questa differenziazione è possibile prendere una qualsiasi cellula e ottenere da essa un organismo completo? 1975-J.Gurdon

112 E possibile anche con cellule di mammifero? Fino al 1997, la clonazione era stata possibile solo utilizzando nuclei provenienti da embrioni precoci. Nasce Dolly 1997-I.Wilmut

113 Principi chiave: Cellule animali differenziate non sono in grado di svilupparsi in animali adulti completi, tuttavia la maggior parte dei loro nuclei mantiene tutta l informazione genetica necessaria per farlo. E quindi possibile trasferire il nucleo di una cellula differenziata in una cellula uovo il cui nucleo sia stato rimosso. L ambiente della cellula uovo riprogramma il nucleo e permette il pieno sviluppo di un animale vitale e geneticamente identico all individuo donatore della cellula somatica. Ricerche recenti suggeriscono che animali prodotti mediante clonazione a partire da cellule adulte invecchiano precocemente. Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche.

114 Fifty years of animal cloning. 1952: Cloning by nuclear transfer first demonstrated in animals. Source of nuclei was the very early embryo of the frog Rana pipens. 1956: Animal cloning in toads (Xenopus laevis) achieved by nuclear transfer from tadpoles : Cloning first achieved in mammals (rabbits, sheep, cows) by nuclear transfer from very early embryos. 1995: Cloning first achieved by nuclear transfer from cultured mammalian cell line, resulting in the sheep Megan and Morag. 1997: Cloning first achieved using adult sheep cell, resulting in Dolly. 1997: Cloning first achieved using a transgenic sheep, Polly : Cloning achieved using adult cells in mice, cows, pigs, goats and monkeys. 2001: Cloning first achieved following gene knockout in sheep.

115 Prima la Rana, poi Dolly, infine...?

116 According to the simplest model, in which each gene is either ON or OFF, a genome with N genes can (theoretically) encode 2 N states.

117 ON Gene Unspliced RNA Spliced RNA Protein

118 OFF Gene

119 Hypothetical organism with 2 genes in the genome Hi!

120 Gene 1 Gene 2 Gene 1 Gene 2 ON ON ON OFF 2 2 states Gene 1 Gene 2 Gene 1 Gene 2 ON OFF OFF OFF

121 Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene ON ON OFF OFF Fibroblast Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene ON OFF OFF ON Lymphoblast

122 According to Claverie s model, the human species appears 2 30,000 /2 20,000 = 2 10,000 = more complex than the nematode species. This very big number (much bigger than the total number of elementary particles in the known universe) x = 2 20, ,000

123 Non solo...

124 Ma gli altri primati?

125 Settembre 2005: The Chimpanzee genome

126 The Power of Comparative Genomics Approx. same number of genes, 98,8% sequence identity

127 COSA CI RENDE UMANI? Chiaramente la risposta deve essere collegata all effettivo utilizzo dei singoli geni, piuttosto che al loro numero. IPOTESI: un migliore utilizzo delle potenzialità già esistenti: mutazioni in punti strategici, regolazione genica, efficienza di splicing, interazioni proteina-proteina

128 Overlapping transcriptional units Alternative promoters Noncoding RNAs Conserved non-coding sequences Alternative splicing

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131 Naturally occurring antisense transcripts found in the mouse transcriptome Sense-antisense transcript pair (cdna sequences overlapping) Number Percentage Highest Lowest % chr 19; 19.7% X chr; 6.4% Non-antisense bidirectional transcription pair (cdna sequences not overlapping) Number Percentage Highest Lowest % chr 6; 6.9% chr 3; 3.6% H. Kiyosawa et al. Cytogenet Genome Res 99: (2002)

132 Geni dentro i geni NF1 Filamento di senso esone 26 Introne 26 esone Filamento antisenso 3 5 OGMP 2.2KB EVI2B 10 KB EVI2A 4 KB F8 CpG F8B F8C F8A

133 Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights. (http://www.unesco.org/human_rights/hrbc.htm) The human genome underlies the fundamental unity of all members of the human family, as well as the recognition of their inherent dignity and diversity. In a symbolic sense, it is the heritage of humanity

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