FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI - FANS -

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1 FARMACI ATIIFIAMMATRI STERIDEI - FAS -

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3 Membrana della cellula TRAUMA Interno della cellula Istamina Risposta infiammatoria Precursori della Bradichinina Acido Arachidonico Fosfolipasi A 2 PG sintetasi Cascata PGE 2 Bradichinina Recettori del dolore

4 Effetti dei mediatori infiammogeni sui vasi e sulla migrazione cellulare Stimolo (ormonale, immunologico, neuronale) MEDIATRI LIPIDICI CASCATA DEL CMPLEMET SISTEMA DI CAGULAZIE CELLULE AGGREGAZIE MASTCITARIE PIASTRIICA Membrana fosfolipidica C3 a, C5 a (Attivazione cellulare) Fattore di ageman Acido Arachidonico PAF Chinine Istamina 5-T LTB 4 LTC 4 PGG 2 PGE 2 PGI 2 Permeabiltà vascolare Vasodilatazione Edema Migrazione dei leucociti

5 CX-1/CX-2 Cascata dell Acido Arachidonico Biosintesi e Metabolismo delle Prostaglandine e dei Trombossani Membrana fosfolipidica

6 Attività biologiche dei metaboliti dell'acido arachidonico PRDTTI DELLA CICLSSIGEASI PGE 2, PGF 2, PGI 2 Vasodilatazione, Antiaggregazione, Riassorbimento osseo, Regolazione delle risposte immunitarie TXA 2 Aggregazione piastrinica, Vasocostrizione, Broncocostrizione PRDTTI DELLA LIPSSIGEASI LTB 4 Chemotassi dei leucociti, adesione e degranulazione Leucotrieni solfuropeptidici LTC 4, LTD 4 Permeabilità vascolare, Vasocostrizione, Broncocostrizione

7 CLASSIFICAZIE DEI FAS SELETTIVI CX-1/CX-2 Derivati di acidi carbossilici di acidi aromatici Derivati acidici (enoli) pirazolici Vari salicilati fenamati Fenilbutazone Proquazone Ac. salicilico Ac. mefenamico ssifenilbutazone Ciproquazone Diflunisal Ac. flufenamico Azapropazone Benzidamina Benorilato Ac. niflumico Ac. meclofenamico Paracetamolo Diftalone di acidi aril ed eteroaril acetici propionici Diclofenac Ibuprofen Alclofenac aprossene Fenclofenac Flurbiprofen Indometacina Sulindac Tolmetin Fentiazac xicams Piroxicam Isoxicam Sudoxicam

8 CLASSIFICAZIE DEI FAS I BASE ALL'EFFICACIA CLIICA FAS maggiori FAS minori Salicilati Pirazolici Indometacina Fenamati Acidi aril ed eteroarilpropionici Acidi aril ed eteroarilacetici Composti vari CLASSIFICAZIE DEI FAS I BASE ALL'EFFICACIA ED ALLA TLLERABILITA' EFFICACIA Pirazolici (Fenilbutazone) Indolici (Indometacina) Salicilici (Aspirina) Arilpropionici Arilacetici Fenamati decrescente TLLERABILITA' Arilpropionici Arilacetici Fenamati Indolici Salicilici Pirazolici

9 a. Sia la CX-1 che la CX-2 esistono come dimeri. Il sustrato acido arachidonico arriva al sito catalitico della cicloossigenasi attraverso un canale idrofobico. L Aspirina acetila irreversi-bilmente un residuo di serina, vicino, ma distinto dal sito catalitico. Questo previene l accesso del substrato al sito catalitico dell enzima.

10 Modello del sito attivo della cicloossigenasi con legata la PGG2

11 "Sito recettoriale" ipotetico della cicloossigenasi A C 3 C C B C 5A A Cl 7A 7A A = Cavità cationica B = Superficie idrofoba C = Tasca idrofoba Acido Arachidonico Indometacina 3 C 3 C C C 4 9 -n C C Acido Mefenamico Fenilbutazone Acido Acetilsalicilico

12 FARMACI ATIIFIAMMATRI -STERIDEI (FAS) I principali gruppi di sostanze che appartengono ai FAS sono: - Derivati dell'acido Salicilico - Derivati Pirazolidin-3,5-dionici - Derivati dell'acido Antranilico - Derivati degli Acidi Arilacetici e Arilpropionici Queste sostanze hanno in comune le seguenti proprietà: 1. Agiscono per via sintomatica 2. Presentano oltre all'attività antiinfiammatoria, attività analgesica, antipiretica, antiaggregante piastrinica e azione sulla dismenorrea primaria (mestruazione dolorosa). Gli effetti collaterali più comuni sono: nausea, vomito, dispepsia e ulcerazioni della mucosa gastrica. Quest'ultimo effetto è connesso al meccanismo d'azione. Inoltre presentano tossicità a livello renale ed epatico e disordini nel quadro ematico. Fra le varie proposte di meccanismo d'azione quella che trova maggior credito prende in considerazione l'inibizione della CICLSSIGEASI.

13 DERIVATI DI ACIDI ARMATICI Derivati dell'acido Salicilico (Ac. 2-Idrossi Benzoico) Derivati dell'acido Fenamico (Ac. -FenilAntranilico) Derivati dell'acido Salicilico Lo sviluppo di farmaci derivanti dall'acido salicilico ha avuto inizio dalla scoperta del glicoside SALICILIA presente nella corteccia di Salix Alba che presentava attività antipiretica. C 2 Idrolisi C 2 x C (C ) Salicilina Alcool Salicilico Acido Salicilico L'Acido Salicilico viene sintetizzato secondo la sequenza di KLBE. - a + C - a + C bar, 135 C + C E' molto irritante (come tale viene somministrato solo per uso esterno) per cui si usano i sali di sodio, magnesio, colina e trietanolamina. In terapia si usano anche gli esteri di metile e propile.

14 ACID ACETILSALICILIC (Aspirina) C Sintesi C C ( C) 2 / +, toluene C C L'Aspirina è il composto più diffuso e largamente utilizzato. Viene impiegato anche come antiaggregante piastrinico. Si usa alla dose di 1gr per 24h come analgesico-antipiretico e alla dose di 4 gr per 24h come antireumatico. Irrita la mucosa gastrica. Per limitare i danni gastrointestinali sono state preparate varie formulazioni contenenti i sali di calcio o magnesio o preparando compresse a rivestimento gastroresistente. L'Aspirina inibisce la cicloossigenasi mediante una reazione di transesterificazione, pertanto è un inibitore irreversibile della cicloossigenasi. C + u CICLSSIGEASI C u = di una Serina529 C + u CICLSSIGEASI C

15 METABLISM DELL'ACID SALICILIC Salicilato libero C ssidazione C Coniugazione con Ac. glucoronico Coniugazione con glicina Glucoronato estereo Glucoronato etereo CC 2 C Acido Salicilurico

16 DIFLUISAL C F F Sintesi 1. a 2. C Diflunisal F F E' quattro volte più attivo dell'aspirina, presenta una minore attività gastroirritante e possiede una durata d'azione più lunga. a scarsa attività antipiretica e antiaggregante piastrinica. Viene somministrato in compresse da mgr, 2-3 volte al dì. BERILAT C C C Unisce con un legame labile l'aspirina e il Paracetamolo. E' meno irritante dell'aspirina.

17 Derivati dell'acido Fenamico Sono derivati dell'acido -fenilantranilico ed agiscono in modo analogo ai salicilati, inibendo la cicloossigenasi. C C CF 3 R 3 R 1 R 2 Ac. iflumico R 1 = R 2 = ; R 3 = R 1 = R 3 = Cl; R 2 = R 1 = R 3 = ; R 2 = CF 3 Ac. Mefenamico Ac. Meclofenamico (Lenidolor) Ac. Flufenamico Le relazioni struttura-attività possono essere così riassunte: La funzione amminica è essenziale in quanto la sua sostituzione con, C 2, S 2,... -C determina una significativa diminuzione di attività. I sostituenti R 1, R 2, R 3 aumentano l'attività. La ragione potrebbe essere la mancanza di coplanarità dei due anelli. I due anelli aromatici non devono essere coplanari. C Inattivo 4. Il gruppo carbossilico deve essere in posizione orto.

18 ACID MEFEAMIC C - K (Ac) 2 Cu Br 3 C C 3 C E' il capostipite di questa classe e viene utilizzato principalmente come analgesico. Viene metabolizzato rapidamente per ossidazione a C del gruppo in meta. Il tempo emivita è circa 2h. ACID FLUFEAMIC C Cl + 2 CF 3 Cu K 2 C 3 C 6' 2' 3' Possiede buona attività antiinfimmatoria. Viene metabolizzato per ossidrilazione in 4' ed ha un'emivita di circa 3h. 5' CF 3 4' ACID IFLUMIC C CF 3 C CF 3 Cl + 2 E' un bioisostero dell'acido flufenamico. a mostrato buona attività antiinfiammatoria.

19 DERIVATI DI ACIDI ARIL- ED ETERARIL- ACETICI E PRPIICI Inibitori competitivi e reversibili della cicloossigenasi. - I derivati Arilacetici sono identificati dal suffisso FEAC (R = ) - I derivati -Arilpropionici sono identificati dal suffisso PRFE (R = ) X Y C R C Sostituenti in più voluminosi del causano una netta diminuzione di attività. X è un gruppo con carattere prevalentemente idrofobico. Y può essere un alogeno. IBUFEAC 3 C 3 C C C 2 C 2 C E' il capostipite degli acidi Fenilacetici. E' stato introdotto in terapia nel 1963 ed è stato ritirato dal commercio nel 1968 a causa della sua tossicità (epatotossico).

20 IBUPRFE (Brufen) 3 C 3 C C C 2 C C * E' il capostipite degli acidi Arilpropionici. E' utilizzato (300 mg 3-4 volte al dì) nell'artrite reumatoide, nell'osteoartrite, etc... E' un farmaco ben tollerato e viene eliminato per via renale prevalentemente inalterato. La somministrazione del racemo porta alla escrezione di una miscela dei due enantiomeri in cui prevale la forma (S)-(+). Uno studio approfondito del problema ha permesso di scoprire che in vivo si verifica una inversione d configurazione (R)-(-) (S)-(+). Enantiomero Somministrazione Rapporto (S)/(R) Escrezione Rapporto (S)/(R) (S)-(+) 95:5 95:5 (R)-(-) 6:94 80:20 Racemo 50:50 70:30 In vitro l'enantiomero (S)-(+) è circa 60 volte più attivo dell'enantiomero (R)-(-). In vivo questa differenza di attività fra i due enantiomeri è decisamente meno pronunciata.

21 Meccanismo di inversione Ar C C Acil-CoA transferasi CoA-S Ar C CSCoA (R) Idrolasi Racemasi Ar C C Acil-CoA transferasi CoA-S Ar C CSCoA (S) Idrolasi

22 Metodi generali di sintesi dei racemati Br 1- Ar C ab 4 PBr Ar C 3 Ar C ac Ar a C Ar C C C 2- Ar C 2 CR 1. a Ar C 2. I C a Ar C C

23 3- R R X Ar C C shift 1,2 del gruppo Ar Ar C CR Per la trasposizione si usano acidi di Lewis e solventi polari protici. Con tale metodologia sono stati sintetizzati Ibuprofen e aproxen. Br Br 2 Et + Et Br Et shift 1,2 ZnBr 2 Ibuprofen Et Et Br Zn Br Br Ar Y Y X YC R R Ar

24 Metodi generali di sintesi dei singoli enantiomeri 1. Classica risoluzione con Cinconidina. 2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi). 3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi. 4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da -alogeno chetoni.

25 1. Classica risoluzione con Cinconidina. 2 C 2 C 3 C C. (S)-(+)-aproxene Cinconidina Il aproxene è il primo FAS commercializzato come singolo enantiomero. a un tempo di emivita lungo (12-15h) rispetto agli altri componenti della classe (2-4h). L'enantiomero (S)-(+) è molto più attivo dell'enantiomero (R)-(-). 2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi). 3 C + - aproxene C C Carboxylesterasi P Resa: <50% 3 C 100% e.e. C C C Carboxylesterasi P C 3 C + - Ibuprofen Resa: <50% 3 C 95% e.e.

26 3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi. Processo MSAT (elettrocarbossilazione + idrogenazione asimmetrica). e - e -, 2C 2 3 C 3 C C C C C 3 C 3 C C 2, cat.* Me, 135 atm sub/cat. = h 3 C 92% resa 97% e.e. C cat.* PPh 2 Ru Atropisomerismo PPh 2 Ru (-S-BIAP) (Ac) 2 3C C C 2 cat.* 96% e.e.

27 4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da -alogeno chetoni. 3 C Cl Cl Ar + AlCl 3 Ar C C ClC Me Me Cl Me + Ar C C ZnCl 2 C Ar C 2 + C Ar C Ibuprofen: 82% e.e. aproxen: 96% e.e. Processo ZAMB 3 CC C 1 a fase 3 C 3 C 3 CC C 3 CC C + 2 a fase Br 2 3 C Br 3 C Br Br Br 1 >> 2 94% 6%

28 1 2 3 a fase 2 / + 2 / + C C C C 3 C Br 3 C Br Br Br 100 C 2 / + Trasposizione 4 a fase Sostituzione C C 3 C Br C C C 3 C Br 1. Me Pd/C 3. S 2 Cl / Et 3 3 CC C C 3 C Br 3 C S Pd/C 5 a fase Trasposizione 2 / + 3 C C 99% e.e.

29 DERIVATI DI ACIDI ARILACETICI DICLFEAC (Voltaren) C 2 C Cl Cl E' un ibrido tra la serie degli acidi Arilacetici e quella dei Fenamati. e è risultato un composto molto attivo che si utilizza alla dose di 25mg 3-4 volte al dì. Sintesi CCl Cl Cl + CCl CCl Cl C Cl AlCl 3 Cl Cl 2 2, K W.K. Cl Cl 1. K 2. Cl Diclofenac

30 ALCLFEAC Cl 2 C C C 2 C 2 C Sintesi Cl Cl + 2 C C C 2 Br base C 2 C C 2 C 2, Cl Cl C 2 C C 2 1. ac 2. K 3. Cl Cl 2 C Cl C 2 C C 2 C 2 C FECLFEAC C 2 C Cl Cl

31 IDMETACIA 3 C C 2 C C Cl Viene usata nel trattamento della gotta, dell'artrite reumatoide, osteoartrite e spondilite. Si somministra in capsule (200 mgr) o in supposte (100 mgr). Possiede un'emivita di circa 2h ed il 20% viene escreto inalterato. I metaboliti derivano da: demetilazione, -deacilazione e glucoronazione. I principali effetti collaterali sono disturbi a carico del tratto gastrointestinale e del sistema emopoietico e reazioni di sensibilizzazione.

32 Sintesi dell'indometacina 1. Processo MERCK C C C 2 C 2 C Cl Fisher 3 C C 2 C 1. a 3 C C 2 C 2. Cl t-c 4 9 ZnCl 2 3 C C 2 CC CCl a Cl 3 C C 2 CC 4 9 C 210 C Indometacina Cl

33 Sintesi Indolica di Fisher 2 + C C + 2 C C 2 C C C C

34 2. Processo SUMITM 2. Cl C CCl C + Cl C Piridina C Cl Cl C C 2. Cl C Cl + C C 2 3 C C 2 C 3 C C C C 2 C 2 C Cl Cl Fisher Indometacina

35 Sono stati preparati e saggiati più di 350 composti con struttura simile all'indometacina. L'introduzione di un gruppo C3 sulla catena laterale non aumenta la potenza, ma l'enantiomero (S)-(+) è il più attivo. 3 C C C C Cl Da misure chimico-fisiche si è osservato che la conformazione più stabile dell'indometacina è cisoide non planare. 3 C C 2 C C Infatti l'analogo rigido è inattivo. Cl 3 C C 2 C Cl

36 Relazioni struttura-attività nell'indometacina C 2 C R 3 R 2 R 1 VATAGGIS SFAVREVLE R 1 X C (X = Alog., CF 3, S ) Acile alifatico Alchile C 2 ; S C R 2, R ; 5- C-; 5-F; 5-( ) 2 -; Cl, 5- Sostituzione nelle altre posizioni

37 el corrispondente derivato indenico dell'indometacina la forma cisoide A è circa 5 volte più attiva della corrispondente forma transoide B, anche se l'attività di A è circa la metà di quella dell'indometacina. 3 C C 2 C 3 C C 2 C Cl A B Cl Da questi composti si è arrivati al Sulindac. SULIDAC F C 2 C C 3 C S Il Sulindac è meno attivo dell'indometacina, però è meglio tollerato. E' un profarmaco in quanto il prodotto attivo è il corrispondente tioetere che deriva dalla riduzione enzimatica del Sulindac. Il corrispondente solfone ed il suo glucoronato costituiscono i principali metaboliti.

38 F C 2 C C F C 2 C 3 C S Metabolita attivo Rid. enzimatica C 3 C S F C 2 C x. enzimatica C Sintesi 3 C 2 S Prodotto di escrezione F 2 C C C F C C 3 C C F C 2 C - C 2 1. K 2. Cl F C 2 C C F C 2 C 3 CS - 2 ai 4 Sulindac 3 CS

39 TLMETI C 2 C 3 C ttimo analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio. E' ben tollerato. Sintesi (C 2 ) X ( ) 2.Cl Mannich C 2 I C 2 + I - ac C 2 C 3 C AlCl 3 CCl C 2 C 1. a 2. Cl Tolmetin 3 C

40 DERIVATI DI ACIDI ARILPRPIICI IBUPRFE (Brufen) C C S = R per inversione in vivo. Dose di mantenimento: 1.2 gr/dì. APRXE (Xenar, aprosin) 3 C C C S > R Dose di mantenimento: 500 mgr/dì. FLURBIPRFE (Froben) C C S > R Dose di mantenimento: 150 mgr/dì. F FEPRFE (Fepron) C C S = R Dose di mantenimento: 1.8 gr/dì.

41 CETPRFE (rudis, Ketangel) C C S > R Dose di mantenimento: 150 mgr/dì. BEXAPRFE (Coxigon) C C Dose di mantenimento: 600 mgr/dì. Cl

42 DERIVATI ELICI FEILBUTAZE (Butazolidina) Il Fenilbutazone è il primo rappresentante della classe di antiinfiammatori a struttura Pirazolidin-3,5-dionica. 3 C nc C C C C 6 5 Fenilbutazone C 6 5 Aminofenazone el 1949 il Fenilbutazone fu immesso sul mercato come solubilizzante (componente acido) dell'aminofenazone che è un composto con attività analgesica e antipiretica. Successivamente si è osservato che anche il Fenilbutazone possiede ottime caratteristiche antiflogistiche e può essere impiegato nel trattamento di forme reumatiche e nella gotta. Viene somministrato alle dosi di mgr/dì, però a causa dell'emivita particolarmente lunga (72h) si ha pericolo di accumulo. I principali effetti collaterali sono danni epatici, ulcera, variazioni del quadro ematologico con anemia aplastica e agranulocitosi.

43 Relazioni struttura-attività nel Fenilbutazone nc 4 9 La funzione -dicarbonilica enolizzabile è essenziale. Tale funzione ha carattere acido. Per eliminazione (sostituzione) dell'atomo di in 4 si ha perdita di attività. Il radicale butile può essere sostituito con un radicale a tre atomi di carbonio anche insaturo. E' possibile, ma comunque non migliora l'attività, introdurre in para all'anello aromatico in posizione 1 un sostituente (, Cl, 2 ). Permane l'attività (minore) se si elimina il fenile in posizione 1 all'eterociclo; quello in posizione 2 è essenziale. I due anelli aromatici non sono coplanari, ma formano un angolo di circa 45. Il radicale butilico si dirige verso la stessa direzione del fenile in 2.

44 SSIFEBUTAZE (Tanderil) C 4 9 E' fra i metaboliti del Fenilbutazone quello che si è dimostrato attivo quanto il Fenilbutazone stesso e viene impiegato alla dose di 300 mgr/dì. SUXIBUTAZE FECLBUZE BUMADIZE CALCIC RC 2 2 C C 4 9 C 4 9 C. 1/2 Ca C 6 5 C 6 5 R = C C 2 C 2 R = Cl Suxibuzone Feclobuzone Bumadizone calcico Questi composti sono dei profarmaci in quanto la funzione -dicarbonilica enolizzabile essenziale non è presente, ma si forma in vivo.

45 R C C 4 9 C 4 9 -C 2 Retroaldolica C 4 9 C /2 Ca C 6 5 C 6 5

46 PRDTTI CMMERCIALI FEILBUTAZE (Butazolidina) C 4 9 C /400 mgr/dì C 6 5 Sintesi CC 2 5 C C C 6 5 R - a + Fenilbutazone CC 2 5 C 6 5 XIFEBUTAZE (Tanderil) C mgr/dì

47 SUXIBUTAZE (Solurol) C 4 9 C C C mgr/dì C 6 5 FECLBUZE C 4 9 Cl C C gr/dì C 6 5 BUMADIZE CALCIC (Eumotol) C 4 9 C. 1/2 Ca C mgr/dì C 6 5

48 FEPRAZE (Zepelin) 3 C 3 C C mgr/dì C 6 5 SULFIPIRAZE (Enturen) C 6 5 S C mgr/dì C 6 5 Sintesi CC 2 5 C C 2 C 2 S C C R - a + Sulfinpirazone CC 2 5 C 6 5

49 AZAPRPAZE (Prolixan) C mgr/dì 3 C Sintesi 2 C C 3 C rid. Sn 3 C + CC 2 5 C C 3 7 CC 2 5 Azapropazone

50 PARACETAML (Femidol, Saridon, Tachipirina) C Il Paracetamolo ha buone attività analgesiche e antipiretiche. L'attività antiinfiammatoria è nulla. E' un inibitore rapido, reversibile e non-competitivo della cicloossigenasi. Infatti esplica la sua azione sull'enzima attraverso la riduzione della concentrazione degli idroperossidi che sono essenziali nell'attività della cicloossigenasi.. E' un metabolita sia dell'acetanilide che della Fenacetina. C C Acetanilide (Antifebbrina) C 2 5 Fenacetina Questi composti sono stati ritirati dal commercio in quanto sono nefrotossici. Inoltre la 4-etossianilina, un metabolita della fenacetina, trasforma l'emoglobina in meta-emoglobina che non possiede la capacità di trasportare ossigeno.

51 2 C 0.1% C 2 5 p-fenetidina C 2 5 Fenacetina C C C Solfato Paracetamolo P-450 ssidasi Glucuronide C Intermedi tossici C Glutatione Macromolecole nucleofile cellulari C C Glutatione Macromolecole cellulari Acido Mercapturico Morte cellulare

52 XICAMS Evoluzione delle strutture che hanno portato agli xicams. C C C R C C C R - + X Arile X S Arile S CR S CR

53 XICAMS CR S R = Piroxicam mg/dì in dose unica t 1/2 45h R = Isoxicam R = S Sudoxicam t 1/2 24h Sono inibitori rapidi e reversibili della cicloossigenasi. Vengono impiegati nel trattamento della osteoartrite e dell'artrite reumatoide e possono essere utilizzati per lunghi periodi. Mostrano effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale. La ricerca attuale è orientata alla preparazione di appropriati profarmaci che migliorano sensibilmente il profilo farmacocinetico degli xicams sopra riportati.

54 C CEt C C C C 6 5 C S Ampiroxicam C S Cinoxicam S Droxicam Sintesi S ClC 2 C - S C 2 C Saccarina R - a + DMS S C C S XICAMS I R- 2 C

55 CMPSTI VARI PRQUAZE (Biarison) C C C 3 C 900 mgr/dì BEZIDAMIA (Tantum) (C 2 ) mgr/dì C 2 C 6 5 DIFTALE (Aladione) mgr/dì

56 uovi approcci per lo sviluppo di FAS con ridotta tossicità gastrointestinale: FAS che rilasciano FAS inibitori selettivi della CX-2

57 FAS che rilasciano L'ossido d'azoto () è capace di esercitare effetti citoprotettivi simili a quelli osservati con le prostaglandine. Infatti l' modula il flusso di sangue,ilrilasciodimucoeriparaidannidella mucosa. Flurbiprofen nitrossibutilestere (TC-1026) CC(C 2 ) 4 2 F E' in fase II di sperimentazione clinica come antiinfiammatorio ma possiede ulteriori indicazioni terapeutiche per incontinenza urinaria ed osteoporosi ( inibisce gli osteoclasti). Chetoprofen nitrossibutilestere C CC(C 2 ) 4 2

58 ITRASPIRIE C 2 2 R = CX 4016 CR C R = R = (C 2 ) 4 2 Acido Acetilsalicilico CX che si libera può controbilanciare l'effetto negativo dell'aspirina dovuto all'inibizione delle prostaglandine a livello gastrointestinale. 2. Le -aspirine mostrano un potenziato effetto antiinfiammatorio dovuto al ruolo che l' gioca nei processi patologici infiammatori. 3. Le -aspirine sono potenziali nuovi agenti antitrombotici.

59 CX C 2 Il suo profilo farmacologico indica che l'introduzione del gruppo che rilascia non solo elimina la tossicità gastrointestinale, ma anche aumenta l'attività analgesica e antitrombotica. A differenza dell'aspirina l'cx-4016 non potenzia la risposta ulcerogenica gastrica allo stress ipotermico (28-30 C), ma anzi mostra una protezione dose dipendente contro le lesioni gastriche indotte da Cl/Etanolo. E' in fase clinica I in Inghilterra.

60 FAS inibitori selettivi della CX-2 Acido Arachidonico Enzima CSTITUTIV nello stomaco, piastrine e rene. CX-1 CX-2 Enzima IDTT dalle citochine, endotossine, mitogeni Indometacina Aspirina altri FAS Celecoxib Rofecoxib Indometacina Aspirina altri FAS Prostaglandine CX-1 e CX-2 differiscono nella selettività per gli inibitori a causa del diverso amminoacido in posizione 523 che è una ISLEUCIA nella CX-1 e una VALIA nella CX-2.

61 SELETTIVITA CX-2 VALIA (CX-2) CX-2 CX-1 ISLEUCIA (CX-1) Br CF S SC 558

62 Inibitore specifico della CX-2: interazione solo con CX-2

63 FAS legati ai siti attivi della CX-1 rispetto alla CX-2 A. Flurbiprofen legato nel canale del sito attivo della CX-1 ovina. B. SC-588, inibitore selettivo CX-2, legato nel canale del sito attivo della CX-2 di topo.

64 L'analisi della struttura amminoacidica delle due isoforme CX-1 e CX-2 ha evidenziato: - una sostanziale analogia per il sito catalitico. - un numero limitato di amminoacidi differenti nel canale idrofobico attraverso il quale il substrato transita per raggiungere il sito attivo dell'enzima. La presenza però di una valina nella CX-2, al posto di una isoleucina nella struttura della CX-1, rende disponibile una tasca laterale non accessibile invece nella CX-1. GLI IIBITRI SELETTIVI CX-2 A CARATTERISTICE STRUTTURALI TALI DA PTERSI PSIZIARE STABILMETE ELLA TASCA LATERALE CARATTERISTICA DELLA CX-2, IIBEDE SELETTIVAMETE L'ATTIVITA' EZIMATICA. S IVECE I GRAD DI ITERAGIRE I MD PERSISTETE ED EFFICACE C IL SIT ATTIV (PIU' RISTRETT) DELLA CX-1.

65 CITCIE MITGEI Dexametasone CX-1 CSTITUTIV CX-2 IDTT FAS TXA 2 PGI 2 PGE 2 Piastrine Mucosa gastrica Endotelio vascolare Rene PRSTAGLADIE IFIAMMAZIE DLRE, GFIRE FAS: EFFETTI CLLATERALI EFFETTI TERAPEUTICI

66 IIBITRI SELETTIVI CX-2 Si possono considerare inibitori CX-2 "tempo-dipendenti". Inizialmente infatti hanno uguale potenza su CX-1 e CX-2, ma la potenza contro CX-2 aumenta selettivamente dopo 10 minuti di incubazione. La rimozione del farmaco per dialisi ripristina l'attività CX-1, ma non CX-2, suggerendo l'instaurarsi di un cambiamento irreversibile nell'enzima indotto CX-2. Vengono suddivisi in due classi: - ARILSLFAMMIDI R X 3 C S Y - DIARILETERCICLI Y 2 S AELL ETERCICLIC X

67 ARILSLFAMMIDI Derivano dal razionale approccio di sostituzione del gruppo carbossilico degli acidi arilacetici con il gruppo isostero solfonammidico. R 3 C S 2 IMESULIDE (Aulin) R = S-398 R = F F 3 C S X CGP S-398 X = X = S

68 DIARILETERCICLI Derivano dall'indoxolo uno dei primi FAS non acidi. 3 C Indoxolo 3 C Studi di relazione struttura-attività hanno evidenziato che l'anello eterociclico può essere di tipo diverso e che i due gruppi arilici devono essere in posizione 1-2 dell'eterociclo che li mantiene in una corretta posizione per poter interagire con l'enzima. Y 2 S AELL ETERCICLIC X Y X ETERCICL DUP-697 F S Br SC F SC F CF 3 CELECXIB 2 CF 3 RFECXIB

69 SELETTIVITA' CX-1/CX-2 IIBITRI SELETTIVI - aproxene - Diclofenac - Indometacina - Piroxicam - Acido Mefenamico CX-1 (IC 50, M) CX-2 (IC 50, M) 0,11 0,4 0,2 <0,12 <0,17 PREFEREZIALI - S DUP IMESULIDE (Aulin) - MELXICAM (Mobic) SELETTIVI - JTE CELECXIB (Celebrex) - RFECXIB (Vioxx) - VALDECXIB (Bextra) >

70 IIBITRI PREFEREZIALI CX-2 IMESULIDE (Aulin) C S 2 MELXICAM (Mobic) 1996 S S Viene utilizzato da pazienti con artrite reumatoide ed osteoartrite. a un'emivita di circa 20h ed un effetto terapeutico simile al Piroxicam, al Diclofenac e al aproxene, ma possiede maggiore tollerabilità gastrointestinale probabilmente per la maggiore selettività verso la CX-2.

71 IIBITRI SELETTIVI CX-2

72 IIBITRISELETTIVICX-2 CELECXIB (Celebrex) S 2 CF 3 3 C Appartiene alla classe degli 1,5-diarilpirazoli. In vitro ha mostrato eccellente selettività per la CX-2 (IC 50 CX-2/CX-1 : 0.04/15). In vivo possiede potente attività antiinfiammatoria dopo somministrazione per os: ED 50 7,1 mg/kg per infiammazione acuta nel saggio dell'edema indotto da carragenina; ED mg/kg/die per infiammazione cronica nel modello di artrite. on produce nei topi tossicità gastrointestinale nè acuta, nè cronica. el saggio dell'edema indotto da carragenina nella zampa di ratto inibisce la produzione di PGE 2 alla dose di 0,1-2 mg/kg, mentre non tocca la PGE 2 gastrica e renale fino alla dose di 600 mg/kg. Presenta un buon profilo farmacocinetico con emivita di 12h.

73 Il Celecoxib è il primo inibitore selettivo CX-2 approvato dalla FDA alla fine del 1998 ed è entrato in commercio in America nel 1999 e successivamente in altri paesi, tra cui l'italia. Gli studi clinici hanno mostrato che non produce erosioni gastriche o ulcere, mentre hanno provato la sua efficacia come analgesico ed antiinfiammatorio in pazienti con osteoartriti ed artrite reumatoide. Rappresenta una valida opzione nel trattamento del dolore provocato dalle patologie infiammatorie delle ossa. Sintesi del Celecoxib 3 C + 3 C CF 3 a Me 3 C CF S 2 Et S 2 CF 3 3 C

74 RFECXIB (Vioxx) 3 C S a la stessa efficacia dell'ibuprofen sia come analgesico che come antipiretico, indicando che le prostaglandine derivate dalla CX-2 sono importanti mediatori del dolore e contribuiscono alla febbre. Studi clinici effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide hanno evidenziato che il Rofecoxib ha provocato infiammazioni gastriche nel 4% dei casi rispetto al 26% del aproxene. Il Rofecoxib inoltre non ha effetto sul citocromo P450. el 1999 la Merck ha ottenuto dall'fda l'approvazione del Vioxx per il trattamento dell'osteoartrite e del dolore con un'unica somministrazione al giorno. el 2004 il Vioxx è stato ritirato dal commercio perchè cardiotossico. Sono stati registrati numerosi casi di morte per infarto del miocardio.

75 Sintesi del Rofecoxib 3 C S + Cl AlCl 3 3 C S C S Br 2 3 C S Br - a + 3 C S DMF (i-pr) 2 DMF 3 C S

76 JTE S F Il JTE-522 è attualmente in fase II di sperimentazione clinica per il trattamento di artrite reumatoide ed osteoartrite. Inoltre questo composto ha mostrato attività antiipertensiva in uno studio condotto su ratti, indicando che le prostaglandine prodotte per azione della CX-2 possono essere coinvolte nell'ipertensione renovascolare. Il JTE-522 è stato testato in vitro e in vivo per chiarire un'eventuale relazione tra l'espressione della CX-2 e le metastasi al fegato del cancro al colon e valutare il potenziale effetto terapeutico. Gli effetti inibitori mostrati dal JTE-522 in vivo sulle metastasi al fegato ha permesso di concludere che gli inibitori CX-2 sono potenzialmente utili nel prevenire tumorogenesi colorettali ed anche metastasi ematogene del cancro al colon.

77 VALDECXIB (Bextra) 2 S Il Valdecoxib è un inibitore CX-2 altamente selettivo ed ha mostrato, dopo somministrazione orale, un'elevata potenza in modelli animali sia di infiammazione acuta che cronica. E' entrato in commercio nel 2004 per il trattamento di artrite e dolore. Sono stati osservati effetti collaterali: eruzioni cutanee, disturbi epatici e renali. ATTIVITA' In Vitro (IC 50, M) Enzimi ricombinanti umani CX-1 CX-2 CX-1/CX-2 Valdecoxib Celecoxib Valdecoxib Celecoxib ATTIVITA' In Vivo (EC 50, mg/kg) Edema indotto da carragenina nel ratto Artrite nel ratto Bolla d'aria nel ratto

78 PARECXIB SDIUM 3 C C 2 a S E' un potente e selettivo inibitore CX-2 somministrabile per via parenterale. Si tratta infatti di un 'prodrug' che in vivo rigenera il Valdecoxib. Si è dimostrato molto efficace nelle forme di dolore acuto (ED 50 5mg/Kg) ed è in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di queste patologie. Sintesi 1. (RC) 2, Et 3 2. a 2 S R a S R = R = C 2 - Parecoxib Sodium R = C 2 -C 2 -

79 Profilo farmacocinetico della conversione del PARECXIB SDIUM a VALDECXIB Inversione dell iperalgesia indotta da Carragenina dopo somministrazione endovena di PARECXIB SDIUM Carragenina