La Nefropatia Diabetica Storia Naturale

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1 Lecco 3-4 Ottobre Corso di critical appraisal ed ecografia La Nefropatia Diabetica Storia Naturale Francesco Locatelli Divisione di Nefrologia e Dialisi Storia Ospedale naturale Alessandro della Manzoni, nefropatia Lecco

2 End - stage renal failure in type 2 diabetes A medical catastrophe of worldwide dimensions Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S Am J Kidney Dis 1999 ; 34 :795-8

3 Percentuale di diabetici sul totale dei pazienti incidenti con uremia terminale negli Stati Uniti % USRDS, 23 Annual Data Report

4 Percentuale di diabetici sul totale dei pazienti incidenti con uremia terminale, anno 2 % Registri nazionali Olanda Australia Svezia Germania Italia Stati Uniti Locatelli F et al. J Am Soc Nephrol 24; 15: S25-S29

5 Nefropatia di base in pazienti incidenti con uremia terminale in Italia % No Diagn Glomerul. Interst. Ereditarie Vascolari Diabete Sistemica Altre

6 Distribuzione percentuale delle nefropatie di base in pazienti incidenti con uremia terminale in Lombardia 3 % % 1% 15% 18% Vascular Diabetes Systemic No Diagn GN PN 5 Cystic Registro Lombardo Dialisi e Trapianto

7 Numero di nuovi pazienti diabetici che hanno Total number of patients 1 iniziato la terapia dialitica in Catalogna 9 8 IDDM 7 NIDDM 6 Associated DM Rodriguez JA et al. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:

8 Perché l incidenza di pazienti uremici con diabete sta aumentando? Incidenza di diabete in forte aumento (invecchiamento della popolazione, fattori dietetici, obesità) Sopravvivenza dei pazienti diabetici migliorata Accesso dei pazienti diabetici ai trattamenti renali sostitutivi in aumento

9 Prevalenza di Diabete Mellito nel mondo Previsioni Prevalenza stimata (millioni) Anno Africa Americhe Est Mediterraneo Europa Sudest Asia Ovest Pacifico Organizzazione Mondiale della Sanità Report 1997

10 % Sopravvivenza a 5 anni di pazienti diabetici e non diabetici in dialisi Australia Giappone Taiwan Hong Kong No Diabete Diabete Lombardia Catalogna USA Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S et al. Am J Kidney Dis 1999; 34:

11 Oltre alla sofferenza umana individuale che non può essere espressa in numeri, i pazienti diabetici in terapia dialitica consumano significativamente più risorse finanziarie rispetto ai pazienti non diabetici. Di conseguenza, tutte le strategie miranti a prevenire lo sviluppo della nefropatia diabetica e la sua progressione verso l uremia terminale diventano obbligatorie.

12 Storia naturale della nefropatia diabetica GFR (ml/min) Albuminuria (g/die) Nefropatia franca g/die Nefropatia incipiente Tempo dall insorgenza del diabete (anni) 1

13 GFR (ml/min) Prevenzione primaria - pazienti normoalbuminurici - prevenzione dello sviluppo di nefropatia incipiente (microalbuminuria) Albuminuria (g/die) Nefropatia franca g/die Nefropatia incipiente Tempo dall insorgenza del diabete (anni) 1

14 Fattori di rischio per lo sviluppo di microalbuminuria 574 pz con diabete di tipo 2 e normoalbuminuria Parametro Odds Ratio (95% CI) Sesso maschile Fumo BMI 25 kg/m 2 PA media 95 mmhg HbA 1c 9% Colesterolo totale 23 mg/dl 4.3 ( ) 6.4 ( ) 9.86 ( ) 9.81 ( ) 8.46 ( ) 2.59 ( ) * * * *significativo alla regressione logistica multipla Ravid M et al. Arch Intern Med 1998; 158:

15 Log escrezione urinaria albumina Effetto del trattamento antiipertensivo sull albuminuria in pz normoalbuminurici Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in pazienti normotesi normoalbuminurici * * * * *P<.5 Trattamento intensivo: diastolica < 8 mmhg Trattamento moderato: diastolica 8-89 mmhg Mesi Schrier RW et al. Kidney Int 22; 61:

16 % senza progressione da Normo a Microalbuminuria Effetto del trattamento antiipertensivo sull albuminuria in pz normoalbuminurici Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319 pazienti normotesi normoalbuminurici Anno Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 P=.4 Trattamento intensivo: diastolica < 8 mmhg Trattamento moderato: diastolica 8-89 mmhg Schrier RW et al. Kidney Int 22; 61:

17 Albuminuria (mg/die) Effetto del trattamento con ACE-I sulla comparsa di microalbuminuria 156 pazienti normotesi, normoalbuminurici con diabete di tipo Placebo Enalapril P= Anni % sviluppo microalbuminuria 19% 6.5% P=.42 Ravid M et al. Ann Intern Med 1998; 128:

18 Effetto di diversi farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pz normoalbuminurici Lo studio FACET Fosinopril (n=189) Amlodipina (n=191) Ultima Visita Var. rispetto basale Ultima Visita Var. rispetto basale Pressione arteriosa Sistolica (mmhg) Diastolica (mmhg) 157±1-13(-1 to-16) 88±1-8(-9 to-6) * 153±1-19(-22 to-15) 86±1-8(-9 to-6) ** Albuminuria (µg/min) 13±1-8(-11 to-5) 13±1-8(-14 to-5) ** P<.5 vs Fosinopril * P<.1 vs Fosinopril Tatti P et al. Diabetes Care 1998; 21:

19 Effetto di diversi farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pz normoalbuminurici Lo studio UKPDS Pressione arteriosa (mmhg) Captopril (n=4) Atenololo (N=358) % di pazienti con sviluppo di µalbuminuria dopo 9 anni 31% 26% P= Anni UKPDS Group. Br Med J 1998; 317:

20 Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2 diabetic patients The BENEDICT Trial 124 pts with type 2 DM and normal UAE Trandolapril (N=31) Verapamil (N=33) Verapamil + Trandolapril (N=3) Placebo (N=3) Ruggenenti P et al. N Engl J Med 24; 351:

21 Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2 diabetic patients The BENEDICT Trial P=.1 P=.1 P=.54 Ruggenenti P et al. N Engl J Med 24; 351:

22 Effetti di un controllo glicemico intensivo vs convenzionale su progressione nefropatia diabetica Pazienti con normoalbuminuria (8%) o µalbuminuria (2%) Studio (anno) Kroc (1984) Steno 1 (1984) Beck-Nielsen (1985) Steno 2 (1986) Christensen (1987) Oslo (1988) SDIS (1991) No. di pazienti Odds Ratio 95% CI Totale 266 z = P =.79 A favore controllo intensivo A favore controllo convenzionale Wang PH et al. Lancet 1993; 341:

23 545 pz con DM tipo 1 e albuminuria <4 mg/24h arruolati nello studio DCCT Percentuale con albuminuria <4 mg/24h (%) Fattori di rischio per lo sviluppo di microalbuminuria P <.1 Hb A1C Hb A1C media 6.9% (n=277) media 9.5% (n=268) Tempo (anni) Zhang L et al. Diabet Med 23; 2:

24 Effetti di un controllo glicemico intensivo vs convenzionale sullo sviluppo di microalbuminuria Lo studio DCCT % di pazienti con sviluppo di microalbuminuria Senza retinopatia Convenzionale Intensivo P < Anno di studio % di pazienti con sviluppo di microalbuminuria Con retinopatia Convenzionale Intensivo Anno di studio P =.1 DCCT Group. New Engl J Med 1993; 329:

25 Effetto di un controllo glicemico intensivo vs convenzionale sullo sviluppo di microalbuminuria Pazienti con sviluppo di microalbuminuria % Lo studio UKPDS Intensivo Convenzionale P=.13 P=.43 P=.24 P<.1 P<.1 P= Anni UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

26 Prevenzione primaria CONCLUSIONI Attuare un controllo aggressivo della PA e della glicemia rappresenta la strategia fondamentale nella prevenzione dello sviluppo di microalbuminuria (nefropatia incipiente). Gli ACE-inibitori potrebbero rappresentare gli antiipertensivi di prima scelta nei pazienti diabetici normoalbuminurici.

27 GFR (ml/min) Prevenzione secondaria - pazienti diabetici con nefropatia incipiente - prevenzione del passaggio da nefropatia incipiente a nefropatia franca Albuminuria (g/die) Nefropatia franca g/die Nefropatia Incipiente Tempo dall insorgenza del diabete (anni) 1

28 Evoluzione dei livelli albuminurici in pz diabetici con persistente µalbuminuria 386 pz con DM tipo 1 seguiti prospetticamente per 8 anni % di pazienti Microalbuminuria Franca proteinuria Normoalbuminuria Anni Perkins BA et al. N Engl J Med 23; 348:

29 Fattori associati con la regressione della microalbuminuria 386 pz con diabete di tipo 1 seguiti per 8 anni Fattore Età ( 26 vs >26 anni) Recente insorgenza di µalbuminuria HbA 1c PA sistolica Assetto lipidico P Perkins BA et al. N Engl J Med 23; 348:

30 Effetto di differenti regimi antiipertensivi sui livelli di albuminuria in pz microalbuminurici Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319 pz normotesi microalbuminurici Log escrezione urinaria albumina * * * * * Trattamento intensivo Trattamento moderato *P< Mesi Schrier RW et al. Kidney Int 22; 61:

31 Effetto di differenti regimi antiipertensivi sui livelli di albuminuria in pz microalbuminurici Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319 pz normotesi microalbuminurici % senza progressione Microalbuminuria-Proteinuria franca Trattamento intensivo Trattamento moderato Anno Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 P=.2 Schrier RW et al. Kidney Int 22; 61:

32 Effetto di differenti farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pazienti microalbuminurici 698 pz normotesi con diabete di tipo 1 e microalbuminuria Viberti et al. Laffel et al. O Donnell et al. IMSG in IDDM EUCLID Study Group Mathiesen et al. Marre et al. MDNSG Ebbehoj et al. ESPRIT Study PRIMA Study ATLANTIS Study Fixed-Effects Model Random-Effects Model Rischio di progressione a macroalbuminuria Odds Ratio ACE inibitori meglio ACE inibitori peggio Ann Intern Med 21; 134:

33 Effetto di differenti farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pazienti microalbuminurici Pz ipertesi con diabete di tipo 2 e persistente microalbuminuria PA media (mmhg) Mesi di follow-up Placebo (n=21) Irbesartan 15 mg (n=195) Irbesartan 3 mg (n=194) Parving HH et al. N Engl J Med 21; 345:

34 Effetto di differenti farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pazienti microalbuminurici Pz ipertesi con diabete di tipo 2 e persistente microalbuminuria 2 Incidenza di nefropatia franca (%) Mesi Placebo Irbesartan 15 mg Irbesartan 3 mg Parving HH et al. N Engl J Med 21; 345:

35 Effetto di differenti farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pazienti microalbuminurici Pressione Arteriosa (mmhg) Baseline Sistolica Diastolica Tempo (settimane) Valsartan (n=169) Amlodipina (n=163) Viberti G et al. Circulation 22; 16:

36 Effetto di differenti farmaci antiipertensivi sull albuminuria in pazienti microalbuminurici Albuminuria (% dei valori basali) Baseline Amlodipina (n=163) Valsartan (n=169) P< Tempo (settimane) Viberti G et al. Circulation 22; 16:

37 Effetto di un controllo glicemico intensivo sulla progressione a macroalbuminuria Microalbuminuria Collaborative Study 25 % pz con progressione a macroalbuminuria P= Anni Trattamento intensivo (n=36) Trattamento convenzionale (n=34) BMJ 1995; 311:

38 Un trattamento intensivo multifattoriale rallenta la progressione verso la nefropatia diabetica franca 16 pz con DM tipo 2 e microalbuminuria Progressione a nefropatia franca Progressione in retinopatia Progressione in neuropatia autonomica OR.27 (.1-.75) P=.1 OR.45 ( ) P=.4 OR.31 ( ) P= A favore trattamento intensivo A favore trattamento standard Gaede P et al. Lancet 1999; 353:

39 Prevenzione secondaria CONCLUSIONI Un controllo aggressivo della PA previene fortemente lo sviluppo di proteinuria (nefropatia diabetica franca) in pazienti con microalbuminuria. A questo scopo gli ACE inibitori e i Sartanici sembrano più efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di controllo pressorio ottenuto.

40 Prevenzione secondaria CONCLUSIONI Un controllo intensivo della glicemia non si è dimostrato superiore a quello convenzionale nel prevenire lo sviluppo di nefropatia franca in pz con microalbuminuria. La sua dimostrata efficacia nel contesto di un approccio multifattoriale suggerisce comunque una sua applicazione anche in questi pazienti.

41 GFR (ml/min) Prevenzione terziaria - pazienti diabetici con nefropatia franca - ritardare la progressione della nefropatia verso l uremia terminale Albuminuria (g/die) Nefropatia franca g/die Nefropatia Incipiente Tempo dall insorgenza del diabete (anni) 1

42 Fattori di rischio per la progressione della nefropatia diabetica franca 31 pazienti diabetici di tipo 1 Variabile Slope (95% CI) P PA media (per 1 mmhg) Albuminuria (log 1 ) HbA 1c (%) Colesterolemia (mmol/l) 1.18 ( ) 2.4 ( ).73 ( ).66 ( ) <.1 <.1 <.1 <.1 Hovind P et al. Kidney Int 21; 59: 72-79

43 Risk factors for the progression of overt diabetic nephropathy Decline in GFR (ml/min/year) >12 <12 Mean BP (mmhg) 3.7 <9.2 >9.2 HbA 1c (%) Hovind P et al. Kidney Int 21; 59: 72-79

44 Risk factors for the progression of overt diabetic nephropathy Decline in GFR (ml/min/year) >12 <12 Mean BP (mmhg) 3.5 <5.7 >5.7 Serum chol (mmol/l) Hovind P et al. Kidney Int 21; 59: 72-79

45 Risk factors for the progression of overt diabetic nephropathy Decline in GFR (ml/min/year) >12 <12 Mean BP (mmhg) 3.5 <557 >557 Albuminuria (µg/min) Hovind P et al. Kidney Int 21; 59: 72-79

46 Effetto degli ACE inibitori sulla progressione % pz con raddoppio della creatininemia basale della nefropatia diabetica di tipo The Collaborative Study P = Anni Placebo (n=22) Captopril (n=27) Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993; 329:

47 Effetto degli ACE inibitori sulla progressione % pz morti o con necessità di dialisi o trapianto della nefropatia diabetica di tipo The Collaborative Study P = Anni Placebo (n=22) Captopril (n=27) Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993; 329:

48 Effetto dei Sartanici sulla progressione della nefropatia diabetica di tipo 2 The RENAAL Trial Raddoppio creatininemia (%) Riduzione del rischio: 25% P = Mesi Placebo Losartan Brenner BM et al. N Engl J Med 21 ; 345:

49 Effetto dei Sartanici sulla progressione della nefropatia diabetica di tipo 2 The RENAAL Trial Uremia terminale (%) Riduzione del rischio: 28% P =.2 Placebo Losartan Mesi Brenner BM et al. N Engl J Med 21 ; 345:

50 Effetto dei Sartanici sulla progressione della Pressione Arteriosa (mmhg) nefropatia diabetica di tipo 2 The IDNT Trial Sistolica Media Diastolica Mesi Irbesartan Amlodipina Placebo Lewis EJ et al. N Engl J Med 21 ; 345:

51 Effect of Ang II receptor antagonists on the progression of type 2 diabetic nephropathy % Raddoppio Creatininemia, uremia terminale o morte Irbesartan Amlodipina Placebo The IDNT Trial RR 23% P=.6 RR 2% P = NS P = Mesi Lewis EJ et al. N Engl J Med 21 ; 345:

52 Effetto dei Sartanici sulla progressione della nefropatia diabetica di tipo 2 % Raddoppio Creatininemia Irbesartan Amlodipina Placebo The IDNT Trial RR 27% P<.1 RR 33% P =.3 P = NS Mesi Lewis EJ et al. N Engl J Med 21 ; 345:

53 Prevenzione terziaria CONCLUSIONI Gli ACE inibitori e i Sartanici si sono dimostrati più efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di controllo pressorio ottenuto, nel rallentare la progressione della nefropatia diabetica franca verso l uremia terminale in pazienti con diabete sia di tipo 1 che di tipo 2.

54 Prevenzione terziaria CONCLUSIONI Ulteriori studi sono necessari per paragonare la capacità nefroprotettiva degli ACE inibitori e dei Sartanici nel rallentare la progressione del danno renale nei pazienti con nefropatia diabetica.

55 Prevenzione della nefropatia diabetica Controllo della PA, della glicemia e della dislipidemia Prevenzione primaria: controllo rigoroso della PA e della glicemia. Prevenzione Secondaria: controllo rigoroso della PA con ACE-I e/o sartanici. Prevenzione Terziaria: impiego di ACE-I e/o sartanici.

56 New Blood Pressure Guidelines Means Millions Will No Longer Need Medication The findings were released online today JAMA to coincide with the 214 Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology (ACC). In a divisive move, the Eighth Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 8), relaxed the blood pressure goal in adults aged 6 years and older to 15/9 mm Hg, instead of the previous goal of 14/9 mm Hg. Blood pressure goals were also eased for adults with diabetes and kidney disease.

57 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The European Medicines Agency s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has reviewed the risks of combining different classes of medicines that act on the reninangiotensin (RAS) system, a hormone system that controls blood pressure and the volume of fluids in the body. These medicines (called RAS-acting or RAAS-acting agents) belong to three main classes: angiotensin-receptor blockers (ARBs, sometimes known as sartans), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-inhibitors) and direct renin inhibitors such as aliskiren

58 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The PRAC has advised that combining medicines from two of these classes (known as dual RAS blockade) should not be recommended, and in particular that patients with diabetesrelated kidney problems (diabetic nephropathy) should not be given an ARB with an ACE-inhibitor and that the combination of aliskiren with an ARB or ACE-inhibitor must continue to be contra-indicated in those with kidney impairment or diabetes. Where dual blockade is considered absolutely necessary, it must be carried out under specialist supervision with close monitoring

59 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The PRAC recommendation will now be forwarded to the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) which will adopt the Agency s final opinion

60 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system In order to achieve greater control, such medicines have been given in combination, but the review was started due to concerns about efficacy and that combining several RAS-acting agents could increase the risk of hyperkalaemia (high blood potassium levels), low blood pressure and worsening of kidney function, compared with using one RAS-acting agent alone

61 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system This review follows a previous EMA review of medicines containing aliskiren, which concluded in February 212 that the combination of aliskiren with an ACE-inhibitor or ARB could increase the risk of side effects on the heart, circulation and kidneys, and was therefore not recommended in any patient and should be contraindicated in patients with diabetes or moderate to severe kidney impairment, who are at greater risk.

62 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The PRAC found that there was clear evidence that combination of an ARB with an ACE-inhibitor in patients with pre-existing heart and circulatory disorders or with type 2 diabetes did not increase the benefits of treatment and was associated with an increased risk of hyperkalaemia, kidney damage or low blood pressure compared with using either medicine alone. Furthermore, clinical evidence showed that dual blockade combining an ARB, ACE-inhibitor, or aliskiren is generally associated with an increased risk of these side effects compared with use of one of these medicines alone.

63 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The PRAC therefore recommended against dual blockade in all patients, in particular those with diabetic nephropathy, and confirmed the previous contra-indication for dual blockade with aliskiren plus an ARB or ACE-inhibitor in patients with diabetes or moderate to severe kidney impairment. If there are patients in whom dual blockade is considered essential for medical reasons, it should only occur under specialist supervision with close monitoring of kidney function, fluid and salt balance and blood pressure.

64 PRAC recommends restricting combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system The review of RAS-acting agents was initiated at the request of the Italian Medicines Agency (AIFA), under Article 31 of Directive 21/83/EC. The review has been carried out by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), the Committee responsible for the evaluation of safety issues for human medicines, which has made a set of recommendations. The PRAC recommendation will now be forwarded to the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), responsible for all questions concerning medicines for human use, which will adopt the Agency s final opinion

65 January 28 Volume 148 Issue 1 Pages 3-48 Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease Kunz R, Friedrich C, Wolbers M and Mann FE Combination ACE and ARB therapy

66 egfr < 6 ml/min/1 73 m²: n = participants aged 55 years or older with established atherosclerotic egfr below 3 ml/min/1 73 m²: n = 263 vascular disease or with diabetes with end-organ damage were randomly assigned to: Microalbuminuria: n = % 24% 1% Ramipril 1 mg Telmisartan 8 mg A combination of both drugs Median follow-up of 56 months

67 The ONTARGET study Time to primary renal outcome (dialysis, doubling of scr, and death) Mann GFE et al. Lancet 28; 372:

68 ONTARGET study Renal Outcomes Secondary Renal Outcomes: progression of proteinuria Changes in log urine albumin to creatinine ratio 1,4 1.4 P =.33 P =.28 1, ,8.8.6,6.4,4.2,2 UACR: urine albumin to creatinine ratio (mg/mmol) Ramipril Telmisartan Ramipril + plus Telmisartan UACR baseline Final ratio to baseline The ONTARGET Investigators Lancet 28; 372:

69 The VA NEPHRON-D Study 1448 patients with type 2 diabetes UACR 3 and GFR 3-89 Losartan 1 mg/day Lisinopril 1-4 mg/day Placebo Median follow-up of 2.2 years The study was stopped early owing to safety concerns Fried LF et al. N Engl J Med 369;2 November 14, 213

70 METHODS/AIM 1,448 patients with type 2 DM, CKD stage II-III and ACR 3 mg/g (No sk >5.5) Losartan 1+Lisinopril 1-4 or placebo+lisinopril 1-4 Primary composite outcome was egfr decrease, ESRD or death BASELINE Age 65±8 y egfr 54±16 ml/min/1.73 m 2 ACR 85 (IQR ) mg/g Systolic BP 137±16 mmhg VA NEPHRON-D, NEJM 213

71 Early termination (2.2 years) for safety concerns VA NEPHRON-D, NEJM 213

72 Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study Renal survival: primary composite end point of a doubling of SCr, ESRD, or death Primary Composite end-point (%) Benazepril, conventional dose (1 mg) Benazepril, titrated dose (1-4 mg) Losartan, conventional dose (5 mg) Losartan, titrated dose (5-2 mg) N = 36 Median follow-up: 3.7 years Titrated dose Conventional dose Months Fan Fan Hou et al. J Am Soc Nephrol 27;18(6):

73 AVOID study randomized, double-blind, placebo-controlled trial Geometric mean change from baseline in urinary albumin-creatinin ratio (%) 1 Aliskiren Placebo 1 2% Week Parving H-H et al. N Engl J Med 28; 358:

74 The ALTITUDE trial 8561 patients type 2 diabetes and CKD, cardiovascular disease, or both Randomised to aliskiren (3 mg daily) or placebo The trial was stopped prematurely after the second interim efficacy analysis after a median follow-up of 32.9 months Parving HH et al. N Engl J Med 212. DOI: 1.156/NEJMoa128799

75 The ALTITUDE trial KIaplan Meier Curves for the Primary Composite Outcome Hyperkalemia was the most common adverse event reported by investigators Cardiac arrest with resuscitation: 19 (.4%) in Aliskiren, 8 (.2%) in placebo HR 2.4 ( ), p=.4 Parving HH et al. N Engl J Med 212. DOI: 1.156/NEJMoa128799

76 Moderate dietary sodium restriction added to ACE inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial 52 patients with non-diabetic nephropathy Trial design: cross-over, four 6-week periods ACE inhibition (lisinopril 4 mg/day) during the entire study Valsartan 32 mg/day Placebo Low sodium diet (target 5 mmol Na + /day) Regular sodium diet (target 2 mmol Na + /day) Slagman MC et al. BMJ. 211; 343: d4366.

77 Sodium intake and renal survival Sodium intake and antiproteinuric effect of ACE inihibitors LSD MSD HSD MSD HSD LSD Vegter et al. J Am Soc Nephrol 212; 23:

78 Post-hoc RENAAL-IDNT: 1,177 patients with diabetic nephropathy stratified by Na excretion UNaV (mmol/24hr) NaCl Intake (g/24hr) Response at month 6 (95% confidence interval) 24-hr UAE response Systolic BP response < 14 < 8-31 (-42 to -19) -6.9 (-1.7 to -3.1) (-29 to -3) -3.7 (-7.4 to +.1) 191 >11-19 (-31 to -4) -2.9 (-6.7 to +.9)

79 Post-hoc RENAAL-IDNT: 1,177 patients with diabetic nephropathy stratified by Na excretion

80 Changes in proteinuria related to blood pressure in diabetics on different antihypertensive drugs Change in proteinuria ( % ) Conventional diuretic ± β - blocker ACE inhibitor Change in mean blood pressure ( % ) Weidmann P et al Nephrol Dial Transplant 1995; 1: 39-45

81 Blood pressure reduction or drugs? I hope we are not going to have the same old argument