LA FARMACOVIGILANZA BASATA SUI DATI. RILEVARE I SEGNALI ATTRAVERSO LE DISPROPORZIONII. Riccardo Lora - Università degli studi di Verona

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1 LA FARMACOVIGILANZA BASATA SUI DATI. RILEVARE I SEGNALI ATTRAVERSO LE DISPROPORZIONII Riccardo Lora - Università degli studi di Verona CPG.DI.UNIVR.IT - LICENZA D USO! BY-NC-SA 4.0

2 CHI SONO

3 CHI SONO

4 OBIETTIVO DELLA FARMACOVIGILANZA to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance. Guideline on good pharmacovigilance practice, Module I

5 MONITORAGGIO DEI PRODOTTI MEDICINALI Studi clinici pre-commercializzazione Studi di farmacoepidemiologia Segnalazione spontanea (cartacea, web-app, mobile-app) Social Media, Sistemi informativi

6 On the Internet, nobody knowns you re a dog

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8 LA SEGNALAZIONE SPONTANEA N. di segnalazioni

9 SEGNALE SECONDO L OMS Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously. What is a signal?

10 CAMBIAMENTI AL PROFILO RISCHIO-BENEFICIO Rischio non noto Nuovo gruppo di popolazione a rischio Aumento frequenza di un rischio noto Aumento della gravità di un rischio noto

11 APPROCCI POSSIBILI "Analisi caso per caso Analisi statistica

12 ANALISI CASO-PER-CASO # # # Selezione dei casi rilevanti (es. gravi, non noti) $ Valutazione del nesso di causalità (algoritmo di naranjo)

13 ANALISI STATISTICA # # # Calcolo di indici statistici $ Valutazione delle disproporzioni (una reazione avversa si verifica più di quanto atteso?)

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15 RAPPRESENTAZIONE DI UNA SEGNALAZIONE ICH E2B is a standard for electronic transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)

16 COS E UN FARMACO? Prodotto medicinale Codice AIC ICH M5 / ISO IDMP Nome completo Nome commerciale Classe ATC ASPIRINA C*10CPR EFF ASPIRINA C N02BA51 Prodotto farmaceutico Nome Principi Attivi ACIDO ACETILSALICILICO/ ACIDO ASCORBICO ACIDO ACETILSALICILICO, ACIDO ASCORBICO

17 COS E UNA REAZIONE AVVERSA? Livelli ICH M1 / MedDRA LLT PT HLT HLGT SOC Prurito agli occhi Prurito oculare Infezioni ed infiammazioni oculari e manifestazioni correlate Infezioni, irritazioni ed infiammazioni dell occhio Patologie dell occhio Standardised MedDRA Queries SMQ Acidosi lattica

18 LIVELLI DI ANALISI ASPIRINA C & % Prurito agli occhi N02 - Analgesici Patologie agli occhi

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20 REPORTING RATE (al numeratore è difficile reperire tutti i casi, c è il problema della sottosegnalazione) = numero di segnalazioni numero di persone esposte al farmaco (al denominatore è difficile reperire i dati di consumo, bisogna accontentarsi di quelli di prescrizione)

21 ESEMPIO: RABDOMIOLISI, STATINE Lovastatina Prevastatina Simvastatina Cerivastatina Casi mortali Prescrizioni Reporting rate Casi di rabdomiolisi fatali a maggio 2001 e numero di prescrizioni delle statine negli Stati Uniti dal loro lancio sul mercato (Staffa et al. NEJM 2002: 346 (7): 539).

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23 Luna

24 Saturno

25 Sole

26 BACKGROUND RATE, PER CONTESTUALIZZARE = numero di malati numero di persone a rischio (numeratore e denominatore sono derivati dal SSN, dalla letteratura scientifica, da studi ad-hoc) ' Reporting rate > Background rate?

27 ESEMPIO: TROGLITAZONE, INSUFF. EPATICA FULMINANTE Reporting rate Background rate 107 per millione di pazienti-anno 1 per millione di pazienti-anno Rodriguez EM et al. Pharmacoepidimiology and Drug Safety 2001; 10:

28 PROPORTIONAL REPORTING RATE = NCASI f,r / NCASI f NCASI af, r / NCASI af (frequenza della reazione r nel farmaco f rapportata alla frequenza della stessa negli altri farmaci af)

29 ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE Reazioni epatiche epatiche Altre reazioni Fluvastatina Altri farmaci / ,5% PRR = = = / ,9% (CI: ) Drug Safety 2006; 29 (12):

30 REPORTING ODD RATIO P(malattia esposti) P( malattia esposti) (NCASI f,r / NCASI f )/(1-(NCASI f,r / NCASI f )) = (NCASI af, r / NCASI af )/(1-(NCASI f,r / NCASI f )) P(malattia esposti) P( malattia esposti) (frequenza della malattia nei soggetti esposti rapportata alla frequenza della malattia nei soggetti non esposti) ( I non esposti sono comunque esposti ad altri farmaci!

31 ESEMPIO: FLUVASTATINA, REAZIONI EPATICHE Reazioni epatiche epatiche Altre reazioni Fluvastatina Altri farmaci (69 /194)/(1-69/194) ROR = = (1242 /31412)/( /31412) Drug Safety 2006; 29 (12):

32 Ed Napke pigeon holes

33 Banca dati aziendale, FDA FAERS, WHO VIGIBASE

34 INCOMPLETEZZA Qualitative analyses can reveal safety signals that are not otherwise detected by data-mining methods. GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL SIGNAL DETECTION METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA ANALYSIS SYSTEM. Doc. Ref. EMEA/106464/2006 rev.

35 INTERPRETAZIONI ERRATE: I CONTROLLI Quali segnalazioni al denominatore, nel PRR? le segnalazioni da altri farmaci le segnalazioni da altri farmaci ma non quelle da vaccini le segnalazioni da altri farmaci delle stessa classe ATC le segnalazioni dello stesso sottogruppo di popolazione le segnalazioni nello stesso periodo di tempo

36 INTERPRETAZIONI ERRATE: NOTORIETÀ Removing reports related to known drugevent associations could increase the sensitivity of signal detection in spontaneous reporting databases. Pharmacoepidimiol Drug Saf Nov; 19(11): A potential competition bias in the detection of safety signals from spontaneous reporting databases.

37 ESEMPIO: CASO LIPOBAY PRR della coppia Levofloxacina - Rabdomiolisi? PRR CI95- CI95+ Con statine Senza statine (nel 2001 il reporting rate delle statine, a causa del caso Lipobay, è aumentato di più di dieci volte)

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39 INTERPRETAZIONI ERRATE: ALTRI ESEMPI Effetto di Weber Qualità delle segnalazioni Influenza delle terminologie per le condizioni mediche

40 GESTIONE DEL SEGNALE Rilevamento del segnale Verifica del segnale Decisione regolatoria

41 CONCLUSIONI Le basi di dati della segnalazione spontanea sono fondamentali per la farmacovigilanza, anche con i loro limiti Il numero di segnalazioni da analizzare è destinato a crescere L analisi statistica delle segnalazioni è di notevole aiuto nella ricerca dei segnali, e va affiancata all analisi caso-per-caso È necessario fare attenzione ai falsi positivi : si può dimostrare di tutto!