IL NEONATO CON SOSPETTA SINDROME GENETICA. esami di laboratorio e follow-up. Guido Cocchi Università di Bologna GENCLI SIN

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1 IL NEONATO CON SOSPETTA SINDROME GENETICA esami di laboratorio e follow-up Guido Cocchi Università di Bologna GENCLI SIN Bari, 20 Maggio 2010

2 PREMESSE LA DIAGNOSTICA GENETICA SI E ANDATA VIA VIA ARRICCHENDO NEGLI ULTIMI DECENNI DI TECNICHE PIU SOFISTICATE E CAPACI DI IDENTIFICARE ANCHE SINGOLE MUTAZIONI GENETICHE. LE COMPETENZE ASSISTENZIALI DEL NEONATOLOGO RICHIEDONO QUINDI ANCHE CONOSCENZE DI BASE PER L APPROCCIO DIAGNOSTICO DELLE CONDIZIONI GENETICHE

3 ETIOLOGIA DEI DIFETTI CONGENITI VAN REGEMORTER et al (1984) (su nati consecutivi) Malformazioni maggiori 1,7% Malattie mendeliane 7 % An. Cromosomiche 13 % 1 o + MC ad etiologia sconosciuta 29 % MC ad eredita multifattoriale 51 % IN TOTALE Malattie Mendeliane 3%-8% An. Cromosomiche 6%-13% MC ad eredita multifattoriale 20%-51% Etiol. Sconosciuta 29%-61% NELSON and HOLMES (1989) (69277 parti ad almeno 20 settimane) Malformazioni maggiori 2,2% Malattie mendeliane 3,1 % An. cromosomiche 10,1 % Malf.ad eredita multifattoriale 23,0 % Malf. indotte da teratogeni 3,2% Altre cause (fettori intrauterini) 2,9% Cause sconosciute 43,2% Da :ACMG Guideline 1999 KALTER E WARKANY (1983) Malattie mendeliane 7.5 % An.cromosomiche 6 % Malattie materne e assunzione di farmaci in gravidanza 5 % Eredità multifattoriale 20 % Cause sconosciute 41,5%

4 FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NEI DIFETTI CONGENITI E RM THARAPEL (1977) 6.7% VAN KARNEBEEK (2005) 9,5% RAUCH (2006) 16% Gardner e Sutherland 2004

5 FREQUENZA E IMPATTO DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE 1:120/1:160 BAMBINI NATI VIVI PRESENTA UN ANOMALIA CROMOSOMICA. IL 50% HA UN FENOTIPO ANORMALE Hook (1992) Jacobs (1992)

6 SEGNI CLINICI DI ALLARME MORFOLOGICI Dismorfismi facciali Asimmetrie craniofac. Difetti congeniti linea mediana Micro/macrocefalia Alterazioni oculari Sindromi multiorgano SGA FUNZIONALI Convulsioni Alterazioni reattività Alterazioni tono e postura Difficoltà alimentazione Movimenti oculari abnormi Alterazioni EEG

7 Come si raggiunge la diagnosi di sindrome genetica? Esclusivamente clinica Conferma mediante test genetici di laboratorio Necessità di una sorveglianza longitudinale e di esami strumentali di approfondimento FOLLOW UP

8 Ipotesi diagnostica gestaltica Riconoscimento di un insieme di tratti somatici un volto noto

9 Diagnosi gestaltica esclusivamente clinica Micro-retrognatia Palatoschisi Glossoptosi Sequenza Pierre-Robin

10 Diagnosi gestaltica esclusivamente clinica Scarso accrescimento pre/post natale Microcefalia Ritardo neuromotorio Irsutismo Mani e piedi piccoli o Difetti riduzione arti Mutazione gene NIPBL (5p13) (range 20-47%) CDLS

11 Sospetto diagnostico confermabile con test di laboratorio SD DGS/VCFS/CTAFS

12 DIAGNOSTICA CITOGENETICA: QUANDO E UTILE L INDAGINE CITOGENETICA?

13 QUANDO E UTILE UN INDAGINE CITOGENETICA? INDICAZIONI ALL INDAGINE CITOGENETICA COSTITUZIONALE IN ETA PEDIATRICA FENOTIPO RICONDUCIBILE AD UNA SINDROME CROMOSOMICA NOTA SOGGETTI CON DIFETTI CONGENITI E/O RM SOGGETTI CON RITARDO DI ACCRESCIMENTO NATI MORTI E NATI VIVI DECEDUTI IN EPOCA NEONATALE, IN PARTICOLARE SE PRESENTANO QUADRI DISMORFICI/MALFORMATIVI SOGGETTI CON SOSPETTO CLINICO DI SINDROME GENOMICA DA (MICRO)DELEZIONE /(MICRO)DUPLICAZIONE SIGU: Linee guida- consensus 2007

14 TECNICHE DI CITOGENETICA CITOGENETICA CLASSICA CITOGENETICA MOLECOLARE FISH

15 VANTAGGI DELLA CITOGENETICA CLASSICA INDIVIDUA ANOMALIE NUMERICHE E STRUTTURALI ANALIZZA TUTTI I CROMOSOMI Non e necessario specificare il problema a priori Individua anomalie cromosomiche inattese Individua anomalie cromosomiche bilanciate

16 TRISOMIA 21 Incidenza: 1: % di tutti i prodotti del concepimento Il 70%delle gravidanze non giunge a termine Trisomia primaria omogenea: 94% Mosaicismo: 2,4% Traslocazione: 3.3%

17 TRISOMIA 18 Incidenza: 1:6000/8000 Soltanto il 2,5% dei concepimenti giunge a termine : : 1:3-4 Sopravvivenza media: 2-4-mesi 50% muore entro la prima settimana

18 45,X Incidenza: 1: % di tutti i concepimenti 95-99% degli embrioni muore prima della nascita 75% dei casi, l X e materno

19 del5p : CRI DU CHAT SYNDROME Incidenza: 1: % de novo 15% ereditata 5p-

20 SVANTAGGI DELLA CITOGENETICA CLASSICA OCCORRONO CELLULE IN DIVISIONE : COLTURA CELLULARE (DISPENDIO DI TEMPO, RISCHIO DI FALLIMENTO). LA CITOGENETICA CLASSICA PERMETTE DI IDENTIFICARE RIARRANGIAMENTI DI NON MENO DI 5 MB.

21 TECNICHE DI CITOGENETICA CITOGENETICA CLASSICA CITOGENETICA MOLECOLARE FISH

22 FISH: LA TECNICA

23 CITOGENETICA MOLECOLARE: FISH PERMETTE DI IDENTIFICARE RIARRANGIAMENTI DI ALCUNE CENTINAIA DI KB PUO ESSERE APPLICATA A METAFASI O A NUCLEI IN INTERFASE QUANDO RICORRERE ALLA FISH? PER CONFERMARE UN IPOTESI CLINICA ASSOCIATA AD UNA SPECIFICA ALTERAZIONE CROMOSOMICA NON OSSERVABILE CON METODI DI CITOGENETICA CLASSICA PER IDENTIFICARE CROMOSOMI MARKER PER PRECISARE I PUNTI DI ROTTURA DI UN RIARRANGIAMENTO PER ANALIZZARE UN RIARRANGIAMENTO COMPLESSO

24 46,XY,der(3)t(3;15)(p13;q13)t(3,21)(p11;q11),der(4)(p15)ins(10;4)(q11;p15),t(7;11) (p15;p13),der(9)t(9;10)(p13;q11),der(10) t(3;10)(q22;q11)ins(10;4)(q11;p15), der(15)t(3;15)(p13;q13), der(21)t(9;21)(p13;q11)

25 CROMOSOMI MARKER

26 Le più comuni sindromi da microdelezione S.di Wolf-Hirschhorn (4p16.3) S.Williams (7q11.23) S.Angelman e Prader-Willi (15q11.2) S.Rubinstein-Taybi (16p13.3) S.Miller-Dieker (17p13.3) S.Smith-Magenis (17p11.2) S.Di George/VCF/CTAFS (22q11.2)

27 Ritardo neuromotorio Crescita 3-10 tile Note dismorfiche Reflusso vescicoureterale Stenosi periferica arterie polmonari

28 S. di Williams OMIM Difetto di base Microdelezione 7q11.23 Identificazione gene (ELN) sindrome da geni contigui Test di laboratorio FISH per la specifica regione

29 Dismorfismi faciali Ipertricosi DIA II+CoAo+PDA Idronefrosi Pollici a spatola Alluci slargati ACC

30 S. Rubinstein-Taybi OMIM Difetto di base Microdelezione (20%) 16p AD, forme sporadiche - mutazione del gene coattivatore il fattore di trascrizione la proteina legante CREB Test di laboratorio FISH per la specifica regione

31 SINDROMI DA MICRODELEZIONE LOCUS SINDROME INCIDENZA 22q11.2 Di George/VCF/CTAFS 1 : p16.3 Wolf-Hirschhorn 1 : q11-13 Prader Willi 1 : q11-13 Angelman 1 : q11.23 Williams 1 : p11.2 Smith-Magenis 1 : p13.3 Miller-Dieker rara 16p13.3 Rubinstein-Taybi rara

32 CITOGENETICA MOLECOLARE: SVANTAGGI GLI STUDI FISH SONO LIMITATI DALLA NECESSITA DI AVERE INFORMAZIONI CLINICHE SUFFICIENTI PER SELEZIONARE LA REGIONE DEL GENOMA DA ANALIZZARE, E DALLA DISPONIBILITA DI SONDE DNA APPROPRIATE A RISPONDERE AL QUESITO CLINICO. L ANALISI FISH NON PUO ESSERE USATA PER STUDIARE L INTERO GENOMA AD ALTA RISOLUZIONE. UNA PARZIALE ECCEZIONE A CIO E IL TEST FISH DELLE REGIONI SUBTELOMERICHE, DOVE LE REGIONI SUBTELOMERICHE DI TUTTI I CROMOSOMI SONO ANALIZZATE IN UN UNICO ESAME.

33 ANALISI FISH DEI RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI SUBTELOMERICI

34 È stato recentemente dimostrato che il RM può essere causato da riarrangiamenti cromosomici subtelomerici non evidenziabili mediante tecniche di citogenetica classica ma mediante tecniche di citogenetica molecolare a causa delle loro ridotte dimensioni.

35 I TELOMERI I TELOMERI SONO COMPLESSI DNA-PROTEINE CHE COSTITUISCONO LA REGIONE TERMINALE DEL CROMOSOMA, E NON CODIFICANO PER ALCUN PRODOTTO PROTEICO Sequenze comuni Famiglie complesse Sequenze uniche

36 OGNI TELOMERO CONTIENE DA 3 A 20 KB DI SEQUENZE RIPETUTE ( TTAGGG) n LE TELOMERE ASSOCIATED REPEATS (TAR) SONO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALI ALLE SEQUENZE TTAGGG NEL CONTESTO DELL ANALISI CITOGENETICA COSTITUZIONALE, LA REGIONE PIU DISTALE DELLE SEQUENZE UNICHE E DETTA COMUNEMENTE SUBTELOMERO

37 LE REGIONI SUBTELOMERICHE LE REGIONI SUBTELOMERICHE SONO ESTREMAMENTE RICCHE DI GENI VANNO INCONTRO A FENOMENI DI RICOMBINAZIONE CON FREQUENZA MOLTO ELEVATA DATA LA NOTEVOLE DENSITA GENICA, RIARRANGIAMENTI CHE INTERESSANO QUESTE REGIONI SONO FREQUENTEMENTE ASSOCIATI AD ANOMALIE FENOTIPICHE E RM

38 INDICAZIONI CLINICHE ALL ANALISI Circa il 2,5-5 % dei soggetti con RM idiopatico ha un difetto subtelomerico dei cromosomi La frequenza di sbilanciamenti subtelomerici è maggiore nei soggetti con RM grave (6,5-7,4%) rispetto a quelli con RM lieve (<0,4%) La presenza di ulteriori stigmate cromosomiche e la familiarità per RM aumentano la probabilità di un difetto subtelomerico NUMEROSI STUDI HANNO CONFERMATO CHE: RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI SONO UNA SIGNIFICATIVA CAUSA DI RM/RNM

39 Casistica internazionale aggiornata da De Vries et al, J Med Genet 2003 Autori Anno Tecnica Persone testate Positivi (%) Flint et al 1995 HVPs 99 (28 telomeri) 3 (3%) Viot et al 1998 M FISH 17 4 (23%) Vorsanova et al 1998 M FISH (3,8%) Knight et al 1999 M FISH (4,7%) Lamb et al 1999 M FISH 43 1 (2,3%) Slavotinek et al 1999 HVPs 27 2 (7,5%) Ballif et al 2000 Sonde FISH (2,6%) Rossi et al 2001 M FISH (6,5%) Riegel et al 2001 M FISH (5%) Borgione et al 2001 M FISH+MVPs 30 2 (6,6%) Joyce et al 2001 M FISH (0%) Rosenberg et al 2001 MVPs (4%) Sismani et al 2001 M FISH/MAPH 70 1 (1,4%) Joly et al 2001 M FISH/CGH 17 5 (29,4%) Fan et al 2001 M FISH (4%) Rio et al 2002 MVPs (10,7%) Clarkson et al 2002 M FISH/SKY 50 2 (4%) Anderlid et al 2002 M FISH/SKY (9%) Baker et al 2002 M FISH (4%) Van Karnebeek et al 2002 M FISH (0,5%) Helias-Rodzewicz et al 2002 M FISH 33 3 (9,1%) Dawson et al 2002 M FISH 40 3 (7,5%) Popp et al 2002 M TEL 30 4 (13,3%) Jalal et al 2003 M FISH (6,8%) Rodriguez-Revenga et al 2004 M FISH 30 2 (13,3%) Harada et al 2004 CGH 69 4 (5,8%) Rooms et al 2004 MLPA 75 4 (5,3%) Baroncini et al 2005 MFISH ( 5,5%) Rauch et al 2006 MFISH (2 %) Ravnan et al 2006 MFISH (2,5%) Totale (3,1%)

40 RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI SONO STATE PROPOSTE ALCUNE CHECKLISTS, BASATE SULLE CARATTERISTICHE COMUNI OSSERVATE IN UNA SERIE DI CASI DI RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI, PER FACILITARE LA SELEZIONE DEI CASI

41 CHECKLIST PER LA SELEZIONE DEI CASI DA SOTTOPORRE AD ANALISI FISH DEI RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI INDICAZIONE PUNTEGGIO STORIA FAMILIARE DI R.M. Compatibile con eredita mendeliana 1 Incompatibile con eredita mendeliana 2 RITARDO DI CRESCITA A ESORDIO PRENATALE 2 DIFETTI DI CRESCITA IN EPOCA POSTNATALE : 1 punto per ognuno dei seguenti ( massimo 2) Microcefalia (1) Bassa statura (1) Macrocefalia (1) Alta statura (1) 2 DISMORFISMI FACCIALI, in particolare ipertelorismo, anomalie del naso e dell orecchio 2 Da WALTER (2004) ANOMALIE CONGENITE E DISMORFISMI NON FACCIALI : 1 punto per ogni anomalia ( massimo 2 ), in particolare anomalie della mano (1) anomalie cardiache (1), ipospadia (1) Da de Vries et al 2001

42 ANALISI FISH-BIENNIO 2006/2007 (Area vasta Emilia Centro-Area vasta Romagna) Sindrome microcitogenetica N.Totale esami eseguiti % N.Totale esami % positivi S. di Williams (22.2%) S. di Prader-Willi/Angelman (0.8%) S. di Smith-Magenis S. di Miller-Dieker S. del Cri du chat (20%) S. di Wolf- Hirshorn S. di Di George (4.2%) S. di Kallman ,6 37,2 17,4 3,9 Smith M. Williams PW/Ang 1,3 1,3 0,7 0,6 Di George Riarr.subtel Wolf H. Miller D. Cri du chat % Riarrangiamenti subtelomerici (2.7%) totale esami Fish (3.6%) Censimento attività di citogenetica Regione E.R.

43 VALUTAZIONE DEI RISULTATI DELL ANALISI FISH DEI RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI CIRCA IL 50% DELLE ALTERAZIONI SUBTELOMERICHE CLINICAMENTE SIGNIFICATIVE SONO DELEZIONI TERMINALI (IN BUONA PARTE DE NOVO) LA MAGGIORANZA DEGLI ALTRI CASI SONO TRASLOCAZIONI SBILANCIATE EREDITATE DA UN GENITORE PORTATORE DELLA FORMA BILANCIATA DEL RIARRANGIAMENTO NELLO 0,5% DEI CASI SONO VARIANTI BENIGNE FAMILIARI. J.B.Ravnan et al 2006

44 Visualizzazione delle sequenze subtelomeriche del cromosoma 1

45 Visualizzazione delle sequenze subtelomeriche del cromosoma 13

46 CORRELAZIONI CARIOTIPO FENOTIPO GLI SBILANCIAMENTI SUBTELOMERICI DI ALCUNI CROMOSOMI DANNO ORIGINE A FENOTIPI RICONOSCIBILI SUL PIANO CLINICO

47 Delezione subtelomerica 2q

48 DELEZIONE SUBTELOMERICA 2q37 Parziale fenocopia dell Osteodistrofia ereditaria di Albright: Ritardo mentale Bassa statura Obesita Faccia rotonda Brachidattilia Da R.E.Falk K.A.Casas 2007

49 DELEZIONE SUBTELOMERICA 22q13.3 Ipotonia Ritardo di sviluppo Assenza o ritardo di linguaggio Comportamento autistico Dismorfismi facciali K.Cusmano-Ozog et al 2007

50 The frequencies of features in children with subtelomeric abnormalities (black, n=29) compared to controls (white, n=110) concerning (A) birth history and growth, (B) facial dysmorphism, (C) non-facial dysmorphism and congenital abnormalities, and (D) family history. Only the features with frequencies above 10% are shown.

51 Array slide with a resolution of 1 Mb (about clones) 12 abnormalities 7 deletions 6 de novo 1 inherited 5 duplications 1 de novo 4 inherited

52 Ritardo Mentale Sindromico CGH convenzionale e microarray I riarrangiamenti cromosomici interstiziali sono frequentemente osservati in pazienti con RM idiopatico Screening dell intero genoma CGH convenzionale Risoluzione di circa 10 Mb Array-CGH Risoluzione teoricamente illimitata

53 Array CGH o Molecular Karyotyping Caratteristiche generali La risoluzione dipende dalla distanza genomica tra gli elementi sull array e dalla loro dimensione La sensibilità è influenzata dal rapporto segnale/rumore L intensità del segnale è determinata dalla complessità del DNA contenuto negli spot e dalla qualità del campione Vantaggi Indipendenza da cellule in divisione Capacità di analizzare l intero genoma in un esperimento Elevata specificità, grande sensibilità e alta risoluzione Brevi tempi di analisi

54 Array CGH o Molecular Karyotyping Svantaggi Incapacità di rilevare riarrangiamenti bilanciati e poliploidie Limitata abilità di individuare mosaicismi Fattori tecnici influenti Specificità e intensità dei segnali di ibridazione Quantità e qualità del campione di DNA Fattori biologici influenti Sequenze altamente ripetute e disperse Presenza di low-copy repeats (LCRs) Presenza di polimorfismi del numero di copie (LCVs)

55 DIAGNOSTICA GENETICA MOLECOLARE QUANDO UTILIZZARE LA GENETICA MOLECOLARE?

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57 OMIM STATISTICS (27/09/2004) (18/05/2010) AUTOSOMICHE X-LINKED Y-LINKED MITOCONDRIALI TOTALE

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59 Epidemiologia: frequenza GENICHE 1 : 100 CROMOSOMICHE 2 : 100 MULTIFATTORIALI 3-4 : 100

60 ACONDROPLASIA mutazione FGFR3 AD 4p16.3

61 EREDITARIETÀ, LOCALIZZAZIONE CROMOSOMICA, DIFETTO GENICO, PROTEINA 1. ACONDROPLASIA E SIMILI ACONDROPLASIA AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGF IPOCONDROPLASIA AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGF D. TANATOFORA Tipo I AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGF D. TANATOFORA Tipo II AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGF 4. DISPLASIE A COSTE CORTE+/-POLIDATTILIA D. TORACICO ASFISS. AR D. CONDROECTODERM. AR 4p16 6. DISPLASIE DIASTROFICHE/ATELOSTEOGENESI ATELOSTEOGENESI T. 2 AR 5q31-q34 DTDST Trasp. solfato transm D. DIASTROFICA AR 5q31-q34 DTDST Trasp. solfato transm 8. DISPLASIE KNIEST-STICKLER D.di KNIEST AD 12q13.11 COL2A1 Prot. matrice extracel. S.di STICKLER classica AD 12q13.11 COL2A1 Prot. matrice extracel. S.di STICKLER non oculare AD 6p21.3 COL11A2 Prot. matrice extracel. 18. DISPLASIE CON SIGNIFICATIVO INTERESSAMENTO MEMBRANOSO D. CLEIDO-CRANICA AD 6p21 OSF2 Fattore trascr.osteoblasti CBFA1 OSTEODISPLASTIA di MELNICK-NEEDLES XLD

62 IIAC OMIM gene ENPP1 D.A. n EG=27+5wks PN=1094g APGAR score: 4/6/7 stenosi v.polm. +cardiomegalia A.OSTETRICA: 8GRAVIDA PARA:1 (4 AS, 2SB, 1LB)

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68 esempio di trasmissione di malattia AR (consanguineità)

69 SISTEMA HUB & SPOKE SISTEMA HUB & SPOKE DIAGNOSI PRENATALE DI MC COMPLESSE O MULTIPLE 1 LIV CENTRO NEONATALE DI 3 LIVELLO 2 LIVELLO 1 LIV. Contatti con Centri nazionali ed internazionali di eccellenza

70 Ruolo di filtro diagnostico Conoscere per riconoscere Porre un corretto sospetto clinico Impostare in modo corretto un iter diagnostico

71 MA NON SEMPRE ANCHE LE PIU AVANZATE TECNICHE DI GENETICA MOLECOLARE CONSENTONO DI RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI!!!! NECESSITA DI CONTROLLI LONGITUDINALI NEL TEMPO!!!!

72 SOSPETTO PRENATALE (DEP di CT) SOSPETTO CLINICO NEONATALE QUADRO FENOTIPICO SUGGESTIVO Consulenza sindromologica RICERCA di del22q11 FOLLOW - UP LONGITUDINALE 1) Consulenza ORL 2) Consulenza neurofisiatrica 3) Consulenza psicologica 4) Consulenza cardiologica 5) Consulenza genetica

73 F O L L O W U P Nascita VALUTAZIONE AUXOLOGICA P, L, CC 3 mesi P, L, CC 6 mesi P, L, CC 9 mesi P, L, CC 12 mesi P, L, CC ESAMI LABORATORISTICI Emocromo+formula Ca, P, Mg TSH, FT3, FT4, PTH Emocromo+formula Ca, P, Mg, FA Dosaggio Ig Sottopop.linf. TSH, FT3, FT4, PTH Emocromo+formula Ca, P, Mg, FA Dosaggio Ig Sottopop.linf. TSH, FT3, FT4, PTH Emocromo+formula Ca, P, Mg, FA Dosaggio Ig Sottopop.linf. TSH, FT3, FT4, PTH Emocromo+formula Ca, P, Mg, FA Dosaggio Ig, ANA Sottopop.linf. TSH, FT3, FT4, PTH GH, IGF-1 25 (OH)vitD, 1-25 (OH)vitD Osteocalcina ESAMI STRUMENTALI/ VISITE SPECIALISTICHE ECOENCEFALO ECOADDOME ECOCARDIO V.ORL VISITA FISIATRICA VALUTAZIONE PSICOMOTORIA (test di Griffiths) VISITA AUDIOLOGICA+ABR VISITA ORTOTTICA VALUTAZIONE PISCOMOTORIA VALUTAZIONE PSICOMOTORIA RX CARPO VISITA FONIATRICA VALUTAZIONE PSICOMOTORIA >12 mesi 1 volta/anno P, L, CC Emocromo+formula Ca, P, Mg, FA Dosaggio Ig, ANA Sottopop.linf. TSH, FT3, FT4, PTH GH, IGF-1 25 (OH)vitD, 1-25 (OH)vitD Osteocalcina RX CARPO VISITA FONIATRICA VALUTAZIONE PSICOMOTORIA OSTEOSONOGRAFIA (CUBA)* * > 3aa e 1/2

74 n. 06/03/1969 n. 27/05/1972 n m n. 13/04/1994 n. 17/02/2006

75 FACILITAZIONI ALL INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO 1. SITEMI COMPUTERIZZATI DI DIAGNOSI (Possum; LDDB) 2. SISTEMI INFORMATIVI ON-LINE (OMIM) 3. TRASFERIMENTO IN RETE DI IMMAGINI E CONSULENZE TELEMATICHE 4. ORGANIZZAZIONE CORSI FORMATIVI A LIVELLO NAZIONALE

76 COMPITI DEL NEONATOLOGO 1. SAPER RICONOSCERE 2. SAPER CURARE..(se..) 3. SAPER RISPONDERE A. 4. FAVORIRE/ATTIVARE PROCEDURE OMOGENEE E CONDIVISE DI ITER DIAGNOSTICO

77 CONCLUSIONI L approccio allo studio genetico presuppone ipotesi diagnostiche Le ipotesi da testare devono essere sostenute da segni clinici robusti Punto di partenza essenziale rimane lo studio del fenotipo e di tutte quelle informazioni essenziali per la diagnosi clinica

78 20 Maggio 2010 Grazie per l attenzione