Target terapeutici:linee guida, utilizzo delle insuline, dalla terapia basale alla terapia intensificata

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1 Target terapeutici:linee guida, utilizzo delle insuline, dalla terapia basale alla terapia intensificata Alessandra De Bellis Sezione di Diabetologia Ospedale di Pistoia Il trattamento insulinico nel paziente diabetico Pistoia, 13 dicembre 2008

2 Glucose (mmol/l) DM2 una malattia progressiva La storia naturale del DM Obesity IFG/ IGT Diabetes Post-prandial glucose Uncontrolled hyperglycaemia Fasting glucose Relative function (%) Clinical diagnosis Insulin resistance Insulin secretion Years of diabetes Burger HG, et al Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed. Edited by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000).

3 50% dei Diabetici Tipo II hanno complicanze già al momento della Diagnosi MICROVASCULAR Retinopathy, glaucoma or cataracts Nephropathy MACROVASCULAR Cerebrovascular disease Coronary heart disease Neuropathy Peripheral vascular disease UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:

4 La lezione dello UKPDS: controllo migliore, meno complicanze OGNI 1% di riduzione dell HbA1c RIDUZIONE DEL RISCHIO* Morte per diabete -21% Attacchi cardiaci -14% Complicanze microvascolari -37% 1% Malattia vascolare periferica -43% *p < UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

5 Peggioramento della retinopatia, nefropatia ed indici di controllo glicemico HbA1c (%) Glicemia basale (mg/dl) Glicemia post-prandiale 2 ora (mg/dl) Velocità di peggioramento della retinopatia Velocità di peggioramento della nefropatia (per 100 pazienti-anno) Shichiri M, et al. Diabetes Care 2000: 23, B21-9.

6 UKPDS: aumento del rischio di complicanze legate al diabete rapportato ad un aumento 1%di HbA1c Percentage increase in relative risk corresponding to a 1% rise in HbA 1c Observational analysis from UKPDS study data ** 21% Any diabetesrelated endpoint ** 21% ** Diabetesrelated death 14% All cause mortality ** 14% Myocardial infarction * 12% Stroke ** 43% Peripheral vascular disease ** 37% Microvascular disease ** 19% Cataract extraction Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease *P = 0.035; **P < Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

7 La maggior parte dei pazienti diabetici di tipo 2 in USA e in Europa non è in adeguato controllo glicemico Percentuale di soggetti % US 1 64% Percentuale di soggetti % EU 2 69% 0 < 7% 7% 0 6.5% >6.5% HbA 1c (%) HbA 1c (%) 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27: Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23 S28.

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9 Contributo relativo dell iperglicemia a digiuno e post-prandiale al valore di HbA 1c nel DMT2 Mod. da Monnier L, Diabetes Care 2003;26 9

10 Inadeguato Controllo Glicemico Perche? Incapacita di seguire costantemente regime dietetico Compliance farmacologica limitata Fallimento della terapia orale Necessita di multipli farmaci Resistenza del paziente all uso di insulina Burn out del paziente e.. del medico

11 Obbiettivi di un trattamento IDEALE del diabete Prevenire il DM intervenendo sui soggetti a rischio Preservare la funzione pancreatica Controllare il peso, assetto lipidico e PA

12 Obbiettivi di un trattamento ideale del diabete Preservare la funzione pancreatica Potenziali meccanismi di riduzione della secrezione insulinica: riduzione della massa beta cellulare riduzione della secrezione di ciascuna beta cellula (glucotossicita, lipotossicita )

13 Insulin resistance and β-cell dysfunction adipose tissue increased lipolysis and release of free fatty acids elevated circulating free fatty acids lipotoxicity insulin resistance high insulin demand β-cell dysfunction muscle and adipose tissue reduced glucose uptake liver increased glucose output hyperglycaemia glucotoxicity type 2 diabetes Turner RC. Baill Clin End Met 1998; 2:

14 Factors that may drive the progressive decline of β-cell function Hyperglycaemia (glucose toxicity) Insulin Resistance β-cell Elevated FFA* (lipotoxicity) * FFA = free fatty acids Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Ludwig DS. JAMA 2002; 287:

15 The UKPDS demonstrated progressive decline of β-cell function over time 100 -cell function (%) β Start of treatment P < HOMA model, diet-treated n = Time from diagnosis (years) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21 S25.

16 Cosa dicono i trials clinici? Potenziali approcci per preservare la funzione beta cellulare e rallentare la progressione del DM2 - modifica dello stile di vita (DPS, DPP) - 58% riduzione RR - Farmaci glitazoni (Dream, Tripod, Pipod) % riduzione RR - Metformina (DPP) - 31% riduzione RR

17 Evidence for early intervention: reduced risk of cardiometabolic risk factors or CVD events? Lifestyle Non-thiazolidinediones Thiazolidinediones DPS Da Qing DPP FHSG DPP IDPP IDPP STOP- NIDDM Gliclazide Met Met Met + Acarbose lifestyle XENDOS Orlistat + lifestyle DPP TRIPOD Troglitazone DREAM 1 Rosiglitazone 0% 58%* 42%* 58% No increase in Incident hypertension 31% 26%* 28%* 25% Reduced rate of 37% Increase of IMT & 49% RR reduction composite CVD 75% 50% Reduced rate of Increase of IMT 62% Reduction in blood pressure

18 Interventi per preservare o ricostituire le beta cellule Terapia insulinica intensiva nei pazienti neodiagnosticati Farmaci anti apoptotici: glitazoni incretinomimetici inibitori di DPP-IV

19 Obbiettivi di un trattamento IDEALE del diabete Controllare il peso, assetto lipidico e PA

20 Definire gli obiettivi glicemici nel DMT2 Controllo glicemico sani ADA 1 AACE 2/ IDF SID/AMD 3 HbA 1c (%) <6 < Glicemia a digiuno media (mg/dl) Glicemia postprandiale media(mg/dl) (<100) (90 130) (<110) (80-120) (<140) (<180) (<140) (<160) *1 2 ore post-prandiale; **2 ore post-prandiale. FPG=fasting plasma glucose 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(suppl 1):S American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(suppl 1): Linee guida italiane SID-AMD-SIMG 2000

21 Raggiungere i targets terapeutici Decremento HbA1c (%) Metformina 1.5 TZDs Sulfaniluree 1.5 Glinidi Inibitori alfa-glucosidasi Analoghi del GLP-1 1 Inibitori DPP-IV Insulina

22 2006 Consensus statement congiunto ADA EASD

23 Indicazioni classiche all uso dell insulina in DM2 1.Diabete scompensato 2. Insufficienza renale 3.Insufficienza epatica 4.Interventi chirurgici (5. Fallimento della terapia orale)

24 INTENSIVE INSULIN THERAPHY IN CRITICALLY ILL PATIENTS van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Department of Intensive Care Medicine, Catholic University of Leuven,, Belgium. be N Engl J Med 2001 Nov 8;345(19):

25 Cumulative survival of patients who received intensive insulin treatment or conventional treatment in the Intensive Care Unit (ICU) 4.6% -42% -34% 8.0% Van den Berghe,, N Engl J Med;2001

26 L iperglicemia è un reperto frequente nei pazienti ricoverati in ospedale. L iperglicemia è un importante marker di outcome clinico e mortalità intraospedaliera, sia nei pazienti diabetici che nei non- diabetici. Esistono indiscutibili evidenze che legano l iperglicemia con una peggiore prognosi nei pazienti ospedalizzati (soprattutto con IMA e ictus).

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29 Iniziare la terapia insulinica in DM2 OSTACOLI SOLUZIONI Paura della Puntura Paura della irreversibilita della terapia insulinica Ipoglicemia Aumento di peso Rischio CV Utilizzo aghi sottili da penna Automonitoraggio,uso di analoghi,aggiustamenti terapeutici Aumentare attivita fisica, controllo alimentazione Associazione con insulinosensibilizzanti

30 Contributo relativo dell iperglicemia a digiuno e post-prandiale al valore di HbA 1c nel DMT2 Mod. da Monnier L, Diabetes Care 2003;26 30

31 La necessità di terapia insulinica basale nel DMT2 Il DMT2 è una malattia progressiva 1 L insulina potrebbe essere necessaria nel tempo per raggiungere e mantenere gli obiettivi glicemici 2 Un primo passo è quello di trattare l iperglicemia a digiuno aggiungendo l insulina basale agli ipoglicemizzanti orali per migliorare il controllo glicemico3(es.associazione insulina a metformino otzd) 1. UKPDS Group. Diabetes 1995;44: Wright A, et al. Diabetes Care 2002;25: Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78 86.

32 1 passo:l aggiunta di Insulina glargine monosomministrazione riduce l HbA 1c a 7% in vari vari studi T1-basal bolus T2-basal bolus 8 T2-Lantus + OADs HbA1c(%) 7 6 6,60 6,96 6,96 6,96 6,80 6,60 5 Porcellati INSIGHT Treat-totarget 12 mesi (n=60) p<0.05 vs NPH 24 settimane (n=206) p= vs terapia convenzionale 24 settimane (n=367) NS vs NPH APOLLO INITIATE CHO Yki-Jarvinen counting 44 settimane (n=174) NS vs 3 lispro 24 setttimane (n=58) 24 settimane (n=273) Porcellati F, et al. Diabet Med 2004;21: INSIGHT study. Gerstein H, et al. Diabet Med 2006;23(7): Treat-to-target study. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26: APOLLO study. Bretzel RG. Diabetes 2006;55(Suppl 1): Abstract 326-OR INITIATE study. Yki-Jarvinen H, Diabetes 2006;55(Suppl 1): Abstract 125-OR CHO counting study. Bergenstal R, et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1): 441-P

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34 2 Passo Insulina basale e ai pasti Insulina Basale Sopprime la produzione di glucosio tra I pasti e durante la notte Livelli abbastanza costanti 50% del bisogno giornaliero Va titolata fino al raggiungimento di glicemia digiuno di 100mg\ml Bolo (ai pasti) Limita l iperglicemia dopo I pasti Immediato incremento e picco veloce ad 1 ora 10% to 20% del fabbisogno totale di insulina ad ogni pasto

35 Inizio e titolazione della insulina glargine: consigli pratici 1 Si titola nel tempo la dose secondo uno degli algoritmi che presenteremo Obiettivo per la glicemia basale <100 mg/dl conserva la terapia OAD precedente: se presente, considera se lasciare solo metformina Assicurare appropriato automonitoraggio ed incoraggiare l auto aggiustamento della dose di insulina Mantenere un adeguato follow-up del paziente 1. Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28: Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26: Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

36 Inizio e titolazione della insulina glargine: consigli pratici 2 Pazienti che già assumevano NPH in unica dose/die: si parte dalla stessa dose di Lantus Pazienti che già assumevano NPH in più dosi/die: si parte dall 80% della dose complessiva Titolazionemediantel usodiunodeisuccessivialgoritmi conserva la terapia OAD precedente: se presente, considera se lasciare solo metformina Assicurare appropriato automonitoraggio ed incoraggiare l auto aggiustamento della dose di insulina Mantenere un adeguato follow-up del paziente 1. Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28: Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26: Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

37 Tre tattiche di aggiustamento della dose di insulina Lantus Treat-to-Target Trial - Titola ogni settimana glicemia media a digiuno di 3 giorni consecutivi >180 mg/dl (10 mm) 8 unità (7.8-10) ( ) ( ) 2 LANMET Trial At.Lantus trial - Titola ogni 3 giorni glicemia media a digiuno di 3 gg consecutivi >100 mg/dl (5.6 mm) 2 unità >180 mg/dl (10 mm) 4 unità Studio INSIGHT (cardiologi) - Titola ogni giorno se glicemia a digiuno >100 mg/dl (5.6 mm) 1 unità

38 Terapia basal plus e basal bolus nel DMT2 già in terapia con insulina glargine Si valuta la PPG più elevata e si inizia con una inezione di Analogo rapido in corrispondenza del pasto relativo, successivamente se necessario si potrà somministrare anche agli altri pasti dosaggio iniziale 0,05-0,1IU/Kg al pasto

39 L aggiustamento della dose di Analogo rapido nello schema con Lantus La dose di Analogo rapido: inizia con 0,05-0,1IU/Kg al pasto successivamente in generale un criterio pratico è : Glicemia prima del pasto Glicemia 2h dopo il pasto < 140 eccellente >140<180 ottimo > 180 Devi aumentare la dose +2IU

40 Principio attivo Nome commerciale Classe farmacologica composizione Inizio d azione d picco Durata Lispro Humalog, Liprolog A10 C1 100% lispro 5-15 min 1-22 h 4-66 h Aspart Novorapid A10 C1 100%aspart 5-15 min 1-22 h 4-6h Glulisina Apidra A 10 C1 100% glulisina 5-15 min 1-2h 4-6h Umana regolare Actrapid, humulin R, Bioinsulin R A 10 C1 100% umana regolare min 2-44 h 6-10 h NPH Protaphane, Humulin I, Bioinsulin I A 10 C 2 Umana regolare + protamina 1-22 h 4-88 h h NPL Humalog NPL ND Lispro +protamina 1-2h 4-88 h h Umana regolare + zn Monotard; Humulin L, Bioinsulin L A 10 C4 Umana regolare + zinco 1-22 h 4-88 h h Umana regolare + NPH Actraphane, Humulin I 30/70-20/80 20/80-10/90 A10 C3 30,20,10% umana regolare+ 70,80,90 NPH 1-22 h 4-8h h Lispro + NPL Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 A 10 C3 25, 50 lispro +75,50 NPL min 1-88 h h Aspart + NPA Novomix 30 ND 30 % aspart + 70% NPA min 1-88 h h Glargine Lantus, Optisulin ND 100% glargine 1-22 h no h detemir Levemir ND 100% detemir 1-22 h 6-8h 14-16h 16h

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42 Algoritmo per il controllo del diabete tipo 2 + insulina basale Più efficace Diagnosi Modifica dello stile di vita + metformina No HbA1c >7% SolfanilUrea Meno costosa S i + glitazone No ipoglicemia * agon GLP1 Inibitori DPP4????? No HbA1c >7% S i No S HbA1c >7% No HbA1c >7% i S i Intensificare insulina + glitazone * + insulina basale + SolfanilUrea No HbA1c >7% S i No HbA1c >7% + insulina basale o intensificareinsulina S i intensificare il trattamento insulinico + metformina +/- glitazone * * associato con ritenzione liquidi, insufficienza cardiaca,fratture L associazione di tre ADO è possibile,ma non consigliata. Controllare emoglobina glicata ogni 3 mesi fino a che non è inferiore a 7, poi ogni 6 mesi Nathan DM et al. Diabetologia. 2008;51:8-11

43 ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2: aggiornamento

44 DM 2 malattia che progredisce nel tempo= terapia che progredisce nel tempo Mod. da Raccah D et al., Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64

45 E fondamentale individualizzazione della terapia: paziente giovane con diabete di recente insorgenza ( recluta ): obbiettivo: HbA1c=6-7%: ( no( mercy ) paziente con diabete che data da tempo, senza CVD ( veterano ):obbiettivo: HbA1c = 6,5-7,5% ( smooth( decline ) paziente con diabete che data da tempo, con CVD ( veterano con ferite ):obbiettivo HbA1c =7-8% ( handle( with care )

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47 Caso clinico 1 Soggetto maschio (ST), 52 anni APR: ndn eccetto ulcera gasrica trattata con tp medica Diagnosi di diabete :1996 Patologie associate: vitiligo

48 Esame obbiettivo e dati di laboratorio Altezza 175 cm, peso 66 Kg Esami di routine : nella norma Alla diagnosi :glicemia a digiuno 158 mg/dl, Hba1c 7,5%, C-peptide 1,32 pg/ml Dal momento della diagnosi al momento della ns osservazione: terapia dietetica e saltuariamente sulfanilurea (intollerante alla metformina anche a dosi basse) Nessuna complicanza micro/macrovascolare Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno 185 mg/dl, HbA1c 8,3%, peso 67 Kg

49 Quale terapia instaurare? Pioglitazone: mg/die e Repaglinide 1 mg x 3 Hba1c per 2 anni si mantiene a 7-7,2%, C- peptide 1,73 pg/ml, peso 72 Kg 2006:frattura di femore: glicemie elevate a digiuno e post prandiali: HbA1c 8,9% Si inserisce Lantus e analogo rapido 3 volte al di Attuale buon compenso: HbA1c 6,9%,glicemia a digiuno 134 mg/dl, peso 73 Kg

50 Caso clinico 2 (PO) Soggetto maschio 51 anni, cuoco APR: ndn Altezza165 cm, peso 82 Kg Diagnosi di diabete :2007, glicemia 384 mg/dl, Hba1C 17%, C-peptide 2,28 mg/dl,colesterolo 228 mg/dl, trigliceridi 360 mg/dl Patologie associate: ipertensione arteriosa trattata e in buon compenso Inviato dal mmg

51 Quale terapia instaurare? Insulina: Lantus e analogo rapido ai pasti Dopo 3 mesi: glicemia a digiuno 102 mg/dl,hba1c 7,2%, peso 76 Kg, colesterolo tot 202 mg/dl, trigliceridi 150 mg/dl Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 94 mg/dl, HbA1c 5,4%, peso 65 Kg Automonitoraggio mostra ipoglicemie postprandiali Si toglie l analogo rapido, lasciando lantus e introducendo pioglitazone 30 mg

52 Dopo 2 mesi glicemie ottimali Si sospende anche lantus e si mantiene pioglitazone 30 mg/die Glicemia a digiuno dopo 3 mesi 97 mg/dl, emoglobina glicata 6,3%, C-peptide 2,4 pg/ml, peso 67 Kg, assetto lipidico nella norma

53 Caso clinico 3 (MP) Soggetto femmina 60 anni, sarda Altezza 159 cm, peso 64 Kg APR: multiple ernie discali Diagnosi di diabete :2005 mai trattato Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno 285 mg/dl, HbA1c 12,9%, C-peptide 2,28 mg/dl,colesterolo 189 mg/dl, trigliceridi 84 mg/dl Inviato dal mmg

54 Quale terapia? Insulina: Lantus e analogo rapido ai pasti Dopo 3 mesi: glicemia a digiuno 155mg/dl,HbA1c 8,2%, peso 68 Kg, Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 110 mg/dl, HbA1c 5, 8%, peso 64 Kg Automonitoraggio mostra ipoglicemie postprandiali Si toglie l analogo rapido, lasciando lantus e introducendo metformina 500 mg 1 x 3

55 Dopo 3 mesi glicemie ottimali, si sospende la lantus e si mantiene la metformina 500 mg 1 x3 Glicemia a digiuno attuale 122 mg/dl, emoglobina glicata 6,3%, c peptide 2,6 pg/ml

56 Caso clinico 4 (CC) Soggetto maschio 63 anni Altezza 168 cm, peso 59 Kg APR: ndn Diagnosi di diabete : 1996 trattato con associazione SU-metformina Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno 169 mg/dl, HbA1c 9,7%, C-peptide 1,55 mg/dl,colesterolo 231 mg/dl, trigliceridi 127 mg/dl Inviato dal mmg

57 Quale terapia? Rifiuta terapia con 4 iniezioni Insulina: Mix 50/50 ai pasti Dopo 4 mesi: glicemia a digiuno 155mg/dl,HbA1c 8,2%, peso 68 Kg, Dopo 6 mesi: glicemia a digiuno 128 mg/dl, HbA1c 7,4%, peso 62 Kg Dopo 12 mesi :glicemia a digiuno 139 mg/dl, HbA1c 6,4%

58 Caso clinico 5 (PC) Soggetto maschio 64 anni Altezza 180 cm, peso,106kg APR: cardiopatia ischemica (angina instabile, trattata con PTCA), ipertensione in terapia farmacologica Diagnosi di diabete : 1999 trattato con : glibenclamide 1 x 3, Metformina x 3, acarbosio 50 mg 1x3 Giunge alla ns osservazione con glicemia a digiuno 165 mg/dl, HbA1c 10,9%, C-peptide 3,64,,colesterolo 170 mg/dl, trigliceridi 430

59 Quale terapia? Rifiuta terapia con 4 iniezioni Insulina: lantus e metformina 850 mg 1 x3 ai pasti Opzione terapeutica: agonista GLP-1??

60 Grazie per l attenzione

61 ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2 61

62 ADA/EASD Consensus per il trattamento del DMT2: aggiornamento 62

63 Studio Treat-to-Target (TTT) controllo glicemico 756 pazienti con DMT2 trattati in precedenza con 1-2 OAD BMI medio 32 kg/m 2 ; HbA 1c basale >7,5% Mod. da Riddle M et al., Diabetes Care 2003;26: