Corso Base Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche

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1 Corso Base Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche

2 2 Corso Base Coordinatore di Sperimentazioni Cliniche La raccolta dei dati Edoardo la Sala Centro Dati GIMEMA

3 3 Raccogliere i dati è come

4 4.andar per funghi! Attenti ai dati velenosi! Attenti ai funghi velenosi! Attenti ai controlli!

5 5 La raccolta dei dati È determinante per il risultato di una sperimentazione clinica. È determinante per l individuazione delle tossicità. È soggetta a verifica da parte delle Autorità Regolatorie (FDA, EMEA, Min. Sanità). Fornisce le informazioni necessarie a sviluppare e a giustificare la ricerca. Senza dati affidabili qualunque conclusione a cui giungessimo sarebbe inevitabilmente contestabile.

6 6 Cosa sono i dati? Qualunque informazione o osservazione associata con una sperimentazione inclusi: i campioni sperimentali, le tecnologie usate e i prodotti legati alla ricerca.

7 7 Quindii raccolta dei dati è: Inserire i dati nelle CRF Seguire la raccolta e la spedizione dei campioni Seguire le procedure regolatorie per l apertura dei centri Seguire le procedure per la fornitura del farmaco etc., etc.

8 Lo sperimentatore deve assicurare la precisione, la completezza, la leggibilità e la tempestività dei dati riportati allo sponsor nelle schede raccolte dati (CRF) ed in tutti i rapporti richiesti.

9 9 GCP: precisione È quanto i dati che raccogliamo riflettono correttamente l oggetto o l evento del mondo reale. Il termometro misura correttamente? Avrò davvero la febbre?

10 10 GCP: Completezza È anche l ampiezza e profondità che essi hanno rispetto allo scopo per il quale sono raccolti. Dati senza omissioni

11 11 GCP: Leggibilità Interpretabilità dei dati e delle analisi su di essi basate, ovvero capacità dei dati di dare le risposte cercate.

12 12 GCP: Tempestività È quanto i dati sono sufficientemente aggiornati rispetto allo scopo per il quale sono raccolti.

13 13 Precisione: Consistenza Ovvero la coerenza, la conformità ad uno standard, la non contraddittorietà e l affidabilità dei dati.

14 14 Facciamo un esempio ID Patologia Sesso Data di nascita Data di arruolamento Peso (kg) Precisione Completezza Consistenza Leggibilità

15 15 Facciamo un esempio ID Patologia Sesso Data di nascita Data di arruolamento Peso (kg) 001 Iptesione F 02/03/ /11/ Menorragia M 15/07/ /4/ Miocardite - 01/08/ /02/ Infarto X - 21/12/ Mal d orecchi F 29/02/ /12/ Precisione Completezza Consistenza Leggibilità

16 16 Quali sono i problemi? ID Patologia Sesso Data di nascita Data di arruolamento Peso (kg) 001 Ipteione F 02/03/ /11/ Menorragia M 15/07/ /4/ Miocardite - 01/08/ /02/ Infarto X - 21/12/ Mal d orecchi F 29/02/ /12/ Precisione Completezza Consistenza Leggibilità

17 17 Il processo della sperimentazione Proposta di studio Selezione dei Centri Pratiche regolatorie Analisi statistica Raccolta dei dati Arruolamento dei pazienti Presentazione dei risultati Nuova evidenza scientifica

18 18 Il processo della raccolta dei dati Database

19 19 Qualità dei dati Vogliamo dati 100% error free? No, ci bastano dati di alta qualità ovvero: dati che supportano conclusioni e interpretazioni equivalenti a quelle che deriverebbero da dati senza errori. * * Assuring Data Quality and Validity in Clinical Trials for Regulatory Decision Making, Institute of Medicine Roundtable on Research and Development of Drugs, Biologics, and Medical Devices Jonathan R. Davis, Vivian P. Nolan, Janet Woodcock, and Ronald W. Estabrook, Editors

20 20 Definizioni Due concetti di qualità*: Qualità Inerente: riferita alla correttezza o accuratezza dei dati. Qualità Pragmatica: è il valore che dati accurati hanno nel supportare il lavoro di un impresa. * English, Larry P. Improving Data Warehouse and Business Information Quality, New York: Wiley, 1999

21 21 Qualità Inerente In dati nel database riflettono accuratamente i dati nelle CRF, ovvero nella cartella clinica? Accuratezza del Data Entry Correttezza dei dati I dati riflettono la realtà di quello che è avvenuto? Hanno un senso logico?

22 22 Data Entry: accorgimenti

23 23 Validazione dei dati: controlli automatici Controlli sul range del valore: es: 0<WBC< / litro Controlli sul tipo di valore: data, testo, numerico. Controlli Logici sulla consistenza del valore

24 Conclusione 24 Controlli automatici Pro Riducono quasi del tutto alcune tipologie di errore. Aiutano nella compilazione delle CRF Riducono la necessità di queries Contro Vanno attentamente pianificati A volte di non facile definizione Possono avere un impatto fortemente negativo sulla facilità d uso dello strumento. Va attentamente valutato il trade-off tra miglioramento della qualità dei dati e riduzione della facilità di uso del sistema.

25 25 Es: un controllo automatico

26 26 Validazione: i limiti Un errore comune di chi cerca di progettare qualcosa che sia completamente a prova di idiota è sottovalutare l inventiva dei veri idioti. Douglas Adams Form ben progettati e controlli automatici sui dati inseriti aiutano a migliorare l accuratezza dei dati. Ma non eliminano il problema!

27 27 Controlli Es. range di un valore ematologico WBC : mm 3 = / litro Se però inserite 1.8 o 180 il controllo non se ne accorge! MEMO Fate attenzione alla conversione tra unità di misura!

28 28 Qualità pragmatica: i fattori 1 Protocollo scientificamente valido 2 Progettazione Data Management 3 Metodo inserimento dei dati user-friendly 4 Selezione dei Centri e formazione 5 Procedure di gestione dello Studio 6 Dedizione di tutto il personale coinvolto

29 29 Qualità pragmatica: Protocollo Un buon protocollo dovrebbe avere: Obiettivi chiari e specifici in forma di ipotesi testabili Popolazione obiettivo ben definita con chiari criteri di inclusione ed esclusione Disegno dello studio semplice (quando possibile) Endpoint ben definiti Schedulazione delle attività dettagliata

30 30 Qualità pragmatica: Data Management Plan Un buon piano di Data management deve riguardare: Progettazione delle CRF Istruzioni ai centri: data entry, farmaco, etc. Il processo delle query Correzioni: chi le fa, come si fanno Analisi ad interim

31 31 Qualità pragmatica: Centri e formazione Numerosità del personale Esistono studi concomitanti o concorrenti? Formazione del personale Istruzioni Coordinamento Supporto

32 32 Qualità pragmatica: procedure dello studio Revisione del protocollo (emendamenti) Gestione del farmaco Gestione dell archivio Gestione delle query

33 33 Qualità pragmatica: inserimento dei dati Metodologia di inserimento Istruzioni CRF elettroniche CRF semplici e complete Tempestività

34 34 Sistema di raccolta dati CRF cartacea Cartella clinica e-crf

35 35 Qualità pragmatica: dedizione La qualità è responsabilità di ciascuno. William Edwards Deming

36 36 Qualità pragmatica: il tempo Tempestività Cronologia

37 37 Il flusso dello studio Diagnosi Arruola mento Terapia Valutazi one Followup

38 38 Il fattore tempo Inserire i dati rispettando l ordinamento temporale e la tempestività: Salvaguarda la safety dei pazienti (tossicità) e la tranquillità degli sperimentatori. Riduce la possibilità di inserire dati errati o incompleti. Evita possibili bias di selezione. Migliora l affidabilità delle stime statistiche. Facilita il regolare andamento dello studio (es. gestione del farmaco).

39 39 La famiglia dei form Registration form Baseline form Treatment form(s) Toxicity form(s) QOL form(s) Off-Treatment form Follow-up form(s)

40 40 Arruolamento Eleggibilità: il paziente rispetta i criteri richiesti dal protocollo? Il medico ha firmato la checklist? Consenso informato: è stato firmato? Il farmaco c è in farmacia? MEMO State per arruolare il primo paziente per uno studio: siete sicuri che il vostro Centro sia stato aperto all arruolamento?

41 41 Arruolamento: Codice identificativo del paziente È il codice univoco che identifica il paziente all interno dello studio. ATTENZIONE Gli Sperimentatori devono essere gli unici a conoscere la corrispondenza tra codice e paziente.

42 42 Eleggibilità non verificata Costo economico: farmaco. Costo etico: cura non adatta. Costo statistico: numerosità campionaria. Spese legali. ATTENZIONE Controllare con scrupolo la checklist. Nel dubbio chiedere al coordinatore dello studio!

43 43 Uno scenario 1/3 Un venerdì pomeriggio vengono giudicati eleggibili due pazienti, però non c è il Data Manager per inserire i dati, così si decide di iniziare la terapia e rimandare l arruolamento al lunedì successivo.

44 44 Uno scenario 2/3 Il venerdì pomeriggio vengono giudicati eleggibili due pazienti, però non c è il Data Manager per inserire i dati, così si decide di iniziare la terapia e rimandare l arruolamento al lunedì successivo. Il lunedì si osserva che uno dei due pazienti ha manifestato degli effetti collaterali al farmaco sperimentale già di sabato e quindi ha deciso di non prendere più il farmaco.

45 45 Uno scenario 3/3 Il venerdì pomeriggio vengono giudicati eleggibili due pazienti, però non c è il Data Manager per inserire i dati, così si decide di iniziare la terapia e rimandare l arruolamento al lunedì successivo. Il lunedì si osserva che uno dei due pazienti ha manifestato degli effetti collaterali al farmaco sperimentale già di sabato e quindi ha deciso di non prendere più il Notate farmaco. qualche A questo punto il medico decide di registrare solo il paziente che ha tollerato problema? bene il farmaco.

46 46 Ricapitolando Il venerdì pomeriggio vengono giudicati eleggibili due pazienti, però non c è il Data Manager per inserire i dati, così si decide di iniziare la terapia e rimandare l arruolamento al lunedì successivo. Il lunedì si osserva che uno dei due pazienti ha manifestato degli effetti collaterali al farmaco sperimentale già di sabato e quindi ha deciso di non prendere più il farmaco. A questo punto il medico decide di registrare solo il paziente che ha tollerato bene il farmaco.

47 47 Importante! Inserire i pazienti prima che essi inizino il trattamento: 1. Garantisce che l eleggibilità sia verificata e non si impiegano risorse su pazienti non eleggibili 2. Si evita un potenziale Bias di selezione

48 48 Checklist eleggibilità

49 49 Tempestività e qualità Inserire i dati per tempo migliora anche le risposte che lo studio ci fornisce: Es. Follow-up MEMO Lo studio non si ferma con l off-treatment!

50 50 Follow-up: aggiornare i dati 1/2 p molto significativo p significativo Green, Stephanie. Pitfalls in oncology clinical trial designs and analysis in Oncology Clinical Trials, Kelly William K., Halab Susan, Demos Medical Publishing, 2010

51 51 Follow-up: aggiornare i dati 2/2 p non più significativo p non significativo

52 52 Perso (Lost) al follow up Un paziente è perso al follow-up se ognuno dei seguenti criteri è verificato*: MEMO Il follow-up richiede una partecipazione ATTIVA del centro. a) L ultimo contatto con il paziente risale a più di due anni prima. b) Dalla data dell ultimo contatto il Centro può documentare almeno tre tentativi telefonici di contattare il paziente e/o una lettera raccomandata inviata all ultimo indirizzo conosciuto è tornata al mittente o non ha avuto risposta. * SouthWest Oncology Group: Policy 30 - Responsibility for patient follow-up

53 53 Stesura del report Controllo dati Invio queries Database lock

54 54 Controllo dei dati Il database viene chiuso temporaneamente ed esportato; i dati inseriti vengono ulteriormente controllati dallo statistico che ne verifica accuratezza e completezza: cross checks all interno dei form controlli di flusso cross checks tra i form della CRF

55 55 Invio delle queries Controlli DB no Errori in DB sì Invio queries centri Risposta sperimentatore Correzione dati in DB Controlli DB Nuovi errori in DB sì no Inizio procedure database lock

56 56 Database lock È la chiusura del database per impedire ulteriori modifiche ai dati e procedere all analisi statistica dei dati.

57 57 DB lock: condizioni Tutti i pazienti hanno completato la visita finale Tutti i pazienti hanno completato tutte le visite di follow-up Il Coordinatore dello Studio, lo Statistico e il Data Manager sono d accordo a procedere alla chiusura Serious Adverse Events (SAE) system reconciliation è stata completata Tutte le queries in sospeso sono state risolte ed aggiornate in database e dopo le correzioni in database non risultano ulteriori errori QA Audit è stato completato Analisi dei dati preliminari completata

58 58 Fonti di errore in uno studio

59 59 Conclusione Nessuno studio è migliore della qualità dei suoi dati Friedman L, Furberg C, DeMetz Fundamentals of Clinical Trials Springer-Verlag 2010