Università degli Studi di Padova

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1 Unverstà degl Stud d Padova Corso d Laurea n Ingegnera dell Informazone Facoltà d Ingegnera TESINA DI LAUREA TRIENNALE Propretà d Stabltà d Modell Compartmental Laureando Francesca Parse Matrcola Relatore Prof. Claudo Cobell Anno Accademco

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3 Indce 1 Introduzone Defnzone d sstema compartmentale e notazon Defnzon e Rcham Matrc Irrducbl Propretà struttural Sstem Lnear Stabltà Classfcazone Sstem Non Lnear Esstenza d un punto d equlbro Stabltà Applcazon Modello della cnetca del glucoso Modello della cnetca degl on potasso Modello della cnetca del pombo nel corpo umano Modello della cnetca della troxna Modello della cnetca enzma-substrato Modello della cnetca d un anestetco Modello d dffusone d una nfezone Modello d cnetca del potasso nell ecosstema foresta Oscllatore Genco Concluson 32 6 Appendce 33 1

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5 1. Introduzone La crescente nfluenza de modell matematc e ngegnerstc n bologa, medcna e nelle scenze socal è dovuta prncpalmente al ruolo chave che la teora de sstem dnamc ha nell unre queste dscplne così dverse. I modell dnamc d molt sstem bologc, farmacologc e fsologc come la farmacocnetca, l sstema metabolco, la dnamca delle epdeme, le reazon bochmche o l sstema endocrno, dervano da blanc d massa ed energa che convolgono stat dnamc non negatv e sono caratterzzat da legg d conservazone. E propro per descrvere tal fenomen che sono stat nzalmente formulat modell compartmental. Ogg tuttava l loro uso non è lmtato al solo campo bomedco ma nclude anche le reazon chmche, sstem stocastc (dove le varabl d stato sono le probabltà), sstem ecologc, economc, demografc o d trasporto, trasferment d calore e d potenza e n generale tutt que sstem descrtt da varabl non negatve la cu dnamca è legata a legg d conservazone d massa, energa o nformazone. Lo scopo d questa tesna è quello d analzzare le propretà d stabltà d quest sstem. In partcolare c concentreremo sullo studo d sstem compartmental autonom, coè regolat da legg che non dpendono dal tempo. Inzeremo l anals affrontando lo studo de sstem lnear e dmostreremo che è possble darne una caratterzzazone completa. Illustreremo noltre delle semplc regole per capre l comportamento asntotco d tal sstem a partre dalla loro struttura. Nella seconda sezone analzzeremo nvece l comportamento d sstem compartmental non lnear. Per quest sstem n generale possamo aspettarc un nseme d comportament asntotc molto rcco, tra cu equlbr multpl, ccl lmte, bforcazon, fenomen d rsonanza e caos, che rende l anals delle propretà d stabltà molto dffcle. Nel corso d questa sezone vedremo alcun de prncpal teorem d stabltà formulat tenendo comunque presente che n questo campo c sono ancora molte problematche aperte e problem non rsolt. Nell ultma sezone applcheremo teorem precedentemente analzzat allo studo d alcun sstem compartmental, lnear e non, per llustrare tramte degl esemp le possbl applcazon della teora precedentemente svluppata. Vedremo nfne un caso d sstema che, pur essendo molto mportante, non è trattable con la teora d stabltà per sstem compartmental non lnear fnora formulata. 1.1 Defnzone d sstema compartmentale e notazon Un compartmento è una quanttà d matera omegenea sa per quanto rguarda la concentrazone sa per quanto rguarda la cnetca; n altre parole costtuent del compartmento devono mescolars rapdamente e devono avere tutt dentca probabltà d passare ad altr compartment o all esterno. Occorre sottolneare che con l termne compartmento 3

6 4 CAPITOLO 1. INTRODUZIONE non s ndca un luogo fsco (lo spazo extracellulare, quello plasmatco, ecc..) ma la quanttà d sostanza presente, o la sua concentrazone, che può dunque trovars anche n spaz dvers (l glucoso nel sangue, ne muscol, nel cervello ecc.. ). Un modello compartmentale è costtuto da un numero fnto d compartment con le relatve nterconnesson; queste possono rappresentare fluss d matera che fsologcamente vengono trasportat da un posto ad un altro ma anche trasformazon chmche. Fgura 1.1: modello d un compartmento La fgura 1.1 rappresenta l -esmo compartmento d un sstema. Le frecce rappresentano fluss da e verso l compartmento. La notazone adottata è la seguente: I ndca l flusso entrante nel compartmento dall esterno, F j l flusso entrante provenente dal compartmento j-esmo, F j l flusso uscente dretto al compartmento j-esmo, F 0 l flusso che dal compartmento -esmo lasca defntvamente l sstema. Charamente ogn F hk 0. Le equazon general del sstema s ottengono scrvendo blanc d massa stantane per ogn compartmento: x = F (x) = j (x) + F j (x)) + I (x) F 0 (x) (1.1) j ( F Gl ngress I sono sempre non negatv e generalmente sono costant o funzone uncamente del tempo; occasonalmente comunque possono essere anch ess funzone d x. In tutta generaltà le funzon F j, F j e F 0 sono funzon d x = [x 1, x 2.., x n ] e del tempo, nel seguto tuttava assumeremo sempre tal funzon suffcentemente regolar da garantre esstenza e unctà della soluzone per ogn condzone nzale appartenente al quadrante postvo e lavoreremo con sstem autonom, ovvero non avremo ma dpendenza temporale. Infne pochè le x rappresentano delle quanttà d matera anche queste dovranno essere sempre non negatve. I vncol sopra descrtt s traducono nelle seguent condzon: - x 0 - F j (x) 0, F 0 (x) 0 e I (x) 0, j e x; - Se x = 0 allora F 0 (x) = 0 e F j (x) = 0 per ogn j così che x 0.

7 1.2. DEFINIZIONI E RICHIAMI 5 Soltamente s rscrve F j (x) esplctando la dpendenza dalla quanttà d matera del compartmento d partenza: F j (x) = f j (x)x L equazone 1.1 dventa allora: x = f 0 (x) + f j (x) x + f j (x)x j + I (x) (1.2) j j Gl f j sono chamat coeffcent d trasfermento e n generale sono funzone d x e t, nel nostro caso solo d x. Se coeffcent d trasfermento sono costant l sstema s dce lneare. Se ( ogn f j è funzone solo d x j l sstema s dce donor-controlled. Defnendo f f 0 + ) j f j ottenamo le relazon 1.3 e 1.4 rspettvamente per un compartmento e per l ntero sstema: x = j f j (x)x j + I (x) (1.3) ẋ = f(x)x + I(x) (1.4) Gl element della matrce f sono funzon d x e, per quanto detto sopra, godono delle seguent propretà: f (x) 0 e x (1.5) f j (x) 0 j e x (1.6) f j (x) = f j (x) + f jj (x) = f 0j (x) 0 j e x (1.7) =1 j Chameremo una matrce che soddsfa tal propretà matrce compartmentale. La condzone 1.7 n partcolare stablsce che la somma degl element d ogn colonna è sempre non postva ovvero che le matrc compartmental sono dagonal domnant; se po vale n =1 f j < 0 dremo che la matrce è strettamente dagonale domnante. 1.2 Defnzon e Rcham In questa sezone rportamo alcune defnzon utl per comprendere teorem successv Matrc Irrducbl Una matrce A nxn s dce rducble se l applcazone lneare g(x) = Ax ammette un sottospazo nvarante ovvero se è possble rordnare gl ndc 1,..,n n modo che la struttura d A sa la seguente: [ ] A11 0 A = A 21 A 22 La matrce A s dce rrducble se non è rducble. Proveremo n seguto, ved corollaro del teorema 2, che una matrce compartmentale rrducble è sngolare se e solo se tutte le sue colonne sommano a zero.

8 6 CAPITOLO 1. INTRODUZIONE Propretà struttural Dremo che una matrce compartmentale è fortemente connessa se dat due compartment arbtrar esste un cammno che porta dal prmo al secondo. Un sstema compartmentale s dce outflow connected se c è un cammno da ogn compartmento ad un compartmento che ha un uscta verso l esterno, vceversa s dce outflow closed se nessun compartmento ha uscte verso l ambente e nflow closed se nessun compartmento ha ngress. Dremo che un sstema è chuso se è sa nflow che outflow closed ovvero se non ha scamb d matera con l esterno. Un concetto fondamentale per l anals successva è quello d trap. Una trap è un compartmento o un nseme d compartment da qual non c sono trasferment d matera verso l esterno ovvero una volta che una molecola è entrata n una trap non può pù uscrne; una smple trap è una trap che non ha altre trap nterne ad essa. S not che un sstema outflow-closed è esso stesso una trap.

9 2. Sstem Lnear Nello studo d un sstema bologco soltamente s parte da un modello, lneare o non, e se ne studa la dnamca utlzzando un traccante. Questa è una sostanza, con le stesse caratterstche dnamche d quella che s vuole studare ma da essa dstnguble, che vene nettata nel sstema e po montorata. Il vantaggo d usare un traccante è dato dal fatto che, se l sstema d partenza s trova n stato stazonaro, le equazon che ne descrvono la dnamca sono sempre lnear a coeffcent costant nel tempo e dunque pù facl da studare. Inzeremo qund la nostra anals a partre da sstem compartmental lnear per qual f j (x) = a j = cost, j. In tutta generaltà ndcheremo tal sstem come ẋ = Ax + I dove A è una matrce compartmentale a element costant che gode delle propretà 1.5, 1.6 e Stabltà Una prma mportante propretà è che esste una forte restrzone sul segno degl autovalor d tal sstem, usando le propretà 1.5, 1.6 e 1.7 s può nfatt dmostrare che Re(λ) < 0 oppure λ = 0. TEOREMA 1 [10] Gl autovalor d una matrce compartmentale A gaccono nell unone del sempano snstro del pano complesso con l orgne. Dm Dmostramo nnanztutto l teorema d Gerschgorn ovvero che gl autovalor d una matrce quadrata gaccono, nel pano complesso, nell unone de cerch d equazone z a jj a j Sa nfatt λ un autovalore d A con v corrspondente autovettore. Dato che A e A T hanno gl stess autovalor possamo scrvere A T v = λv o, n forma esplcta usando la notazone d A, n =1 a jv = λv j sottraendo a entramb membr a jj v j e dvdendo per v j 0 ottenamo: (λ a jj ) = =1 j =1 j a j v v j Supponendo ora che j sa scelto n modo tale che v j v per = 1..n prendendo l modulo dell equazone precedente s ottene: λ a jj = a j v a j = r j v j =1 j 7 =1 j

10 8 CAPITOLO 2. SISTEMI LINEARI Dunque ogn autovalore sta n un cercho d centro a jj e raggo r j qund tutt gl autovalor stanno nell unone d quest cerch. D altronde per la propretà d dagonale domnanza delle matrc compartmental s ha a jj a j =1 j e a jj 0 dunque per la matrce A gl autovalor stanno nell unone d cerch con l centro sull asse reale negatvo e con raggo mnore o uguale alla dstanza del centro dall orgne stessa, da cu la conclusone. S not nfne che A strettamente dagonale domnante mplca a jj > r j j e dunque gl autovalor sono tutt a parte reale strettamente mnore d zero. Il teorema precedente afferma qund che o l sstema è stable, autovalor tutt negatv, oppure, se ho autovalor con Re(λ) = 0, la loro parte mmagnara è nulla e dunque non ho oscllazon permanent. Se A è strettamente dagonale domnante, coè non ho uscte verso l esterno, scuramente Re(λ) < 0; negl altr cas per capre se l comportamento è lmtato o dvergente bsogna studare la molteplctà dell autovalore λ = 0 nel polnomo mnmo. Dmostreremo ora che per le matrc compartmental tale molteplctà è sempre untara e dunque la soluzone del problema è sempre lmtata. Un prmo rsultato n tale senso s ottene, per le matrc rrducbl, applcando l teorema d Perron-Frobenus, d cu qu rportamo solo l enuncato facendo rfermento a [10] e [11] per la dmostrazone. TEOREMA DI PERRON-FROBENIUS Sa L una matrce quadrata n n, non negatva e rrducble, allora esstono µ 0 R, µ 0 > 0 e x 0 R n, x 0 > 0 tal che: - Lx 0 = µ 0 x 0 - se µ µ 0 è un altro autovalore d L allora µ µ 0 - µ 0 è autovalore semplce - mn µ 0 max dove rappresenta la somma della colonna -esma e segn d uguaglanza possono verfcars solo smultaneamente Contestualzzando l precedente teorema per le matrc compartmental s ottene l seguente teorema: TEOREMA 2 [10] Sa A una matrce n n compartmentale rrducble, allora esstono λ 0 R, λ 0 0 e x 0 R n, x 0 > 0 tal che: - Lx 0 = λ 0 x 0 - se λ λ 0 è un altro autovalore d A allora Re(λ) λ 0 - λ 0 è autovalore semplce - mn λ 0 max dove rappresenta la somma della colonna -esma e segn d uguaglanza possono verfcars solo smultaneamente Dm S scelga c R tale che L = A + ci n sa una matrce non negatva. Allora se A è rrducble con autovalor λ k = α k + β k, L è anch essa rrducble e ha autovalor µ k = λ k + c. Per la matrce L vale l teorema d Perron-Frobenus sopra enuncato e dunque µ 0 tale che k: - µ 0 = λ 0 + c R λ 0 = α 0 [ ] - µ 0 µ k µ 0 = α 0 + c (α k + c) βk 2 2 α k + c α k + c α 0 α k λ 0 Re(λ k ) Mostramo ora che λ 0 è un autovalore semplce. Se per assurdo avess un altro autovalore λ 1 tc

11 2.1. STABILITÀ 9 α 0 = α 1 pochè µ 0 è autovalore semplce d L dovrebbe essere β 1 0. D altronde per l teorema d Perron Frobenus deve essere [ ] µ 0 µ 1 α 0 + c (α 0 + c) β1 2 2 β 1 = 0 Dunque λ 0 è autovalore semplce. Infne, pochè la somma d ogn colonna d L è par alla somma della corrspondente colonna d A pù c, s possono traslare rsultat sul bound per µ 0 a λ 0 : mn A, + c µ 0 = λ 0 + c max A, + c mn A, λ 0 max A, COROLLARIO Data A matrce nxn compartmentale rrducble sono fatt equvalent: 1) A è sngolare; 2) λ = 0 è autovalore semplce; 3) le colonne d A sommano a zero. Dm. 1) 2) Charamente se λ = 0 allora A è sngolare; vceversa pochè per l teorema 1 gl autovalor d una matrce compartmentale s trovano nel sempano negatvo pù l orgne se A è sngolare allora λ = 0 è l suo autovalore d Perron Frobenus e pertanto è semplce. 1) 3) Charamente se le colonne d A sommano a zero A è sngolare: vceversa rcordando che la somma delle colonne d una matrce compartmentale è sempre non postva, propretà 7, ottenamo l seguente bound: mn λ 0 = 0 max 0 e pochè l uguaglanza avvene contemporaneamente s ha mn le colonne d A sommano a zero. = max = 0 e dunque tutte Il teorema precedente afferma qund che se una matrce compartmentale sngolare è rrducble allora λ = 0 è l suo autovalore d Perron-Frobenus e pertanto è semplce. L estensone d tale rsultato alle matrc compartmental generche è dovuta a due teorem fondamental che legano la molteplctà dell autovalore λ = 0 alla molteplctà d smple traps nel sstema lneare ad essa corrspondente [8]. TEOREMA 3 Sa A la matrce compartmentale d un sstema compartmentale autonomo lneare. Allora A è sngolare se e solo se l sstema ha una trap. Dm. trap sngolare. Supponamo che A contenga una trap per compartment h 1,.., h m che senza perdta d generaltà potzzamo essere gl ultm m. Pochè prm n-m compartment non rcevono fluss dalla trap, A assume la forma seguente: [ ] A11 0 A = A 21 A 22 dove qund A 22 è una matrce mxm. Dato che ogn a 0,hj = 0 le colonne d A 22 hanno tutte somma nulla. Dunque, per l corollaro precedente, A 22 e qund A sono matrc sngolar. sngolare trap. Partzonamo l sstema n component fortemente connesse e ntroducamo una relazone d ordne tra le component per cu I > J se non ho fluss da I a j J ovvero a j = 0 I, j J. La matrce A rsulta qund del tpo A A 21 A A = A k1 A k2... A kk

12 10 CAPITOLO 2. SISTEMI LINEARI Dato che ogn componente I è fortemente connessa le matrc A II sono rrducbl. D altronde A sngolare I tc det(a II ) = 0. S dmostra faclmente che A II è a sua volta una matrce compartmentale ed è sngolare e rrducble, graze al corollaro del teorema 2 possamo allora concludere che ogn sua colonna somma a zero. Usando l fatto che la somma delle ntere colonne d A è non postva s ottene allora =1 a j = I a j + / I a j = / I a j 0 Pochè a j 0 j s ottene a j = 0 / I. Dunque A assume la seguente forma: A A = A I1... A II A k A kk Infne e dunque A II costtusce una trap. a j = 0 a 0,j = 0 j I =1 TEOREMA 4 Sa A una matrce compartmentale sngolare per un sstema compartmentale autonomo lneare. Allora λ = 0 ha molteplctà algebrca e geometrca par a m se e solo se l sstema ha m smple traps. Dm. Possamo, n tutta generaltà, rordnare A n component fortemente connesse ordnate come nella seconda parte del teorema precedente. Se A II è sngolare λ = 0 è l suo autovalore d Perron-Frobenus e qund, per l teorema 2, ha molteplctà algebrca untara, da cu: m = ( I molteplctà d λ = 0 n A II)= (num d A II sngolar) = (num d smple traps). Ma allora ho sempre m autovettor ndpendent del tpo v λ = [0,..., v I,..., 0] T dove v I è autovettore relatvo a λ = 0 per A II. Dunque la molteplctà algebrca è uguale a quella geometrca da cu rcavo che la molteplctà nel polnomo mnmo è untara e qund tutte le soluzon sono lmtate potendo essere mod assocat a λ = 0 al pù costant. 2.2 Classfcazone Graze a teorem d stabltà vst nel paragrafo precedente s possono caratterzzare quattro class d sstem compartmental lnear d base che presentano analoghe propretà struttural e qund lo stesso comportamento asntotco [8]. In partcolare dstngueremo sstem con ngresso da quell omogene e sstem fortemente conness da quell outflow conness. Dmostreremo noltre che lo studo d un generco sstema compartmentale lneare può essere faclmente rcondotto alle propretà d queste quattro class suddvdendo l sstema d partenza n sottosstem d base. SISTEMI NIO (prv d ngresso ma outflow connected) La condzone d ngresso nullo mplca l omogenetà del sstema e dunque x=0 è punto d equlbro. Pochè l sstema è outflow connesso non c sono traps e dunque per teorem 2 e 3 gl autovalor hanno tutt Re(λ) < 0. Dunque A è non sngolare, x=0 è l unco punto d equlbro e, dato che le traettore sono tutte convergent, è globalmente

13 2.2. CLASSIFICAZIONE 11 asntotcamente stable. S not che la condzone d ngresso nullo è solo a prma vsta restrttva pochè, come abbamo gà detto, modell lnear s usano prevalentemente per lo studo della dnamca de traccant. In questo ambto l ngresso corrsponde all nezone del traccante ed è qund d tpo mpulsvo, modfcando opportunamente la condzone nzale c s può allora sempre rportare allo studo del modello con I = 0. SISTEMI NINO (prv d ngresso, prv d uscte e fortemente conness) Quest sstem corrspondono globalmente ad una smple trap, per ess vale l teorema 4 pertanto A è sngolare e λ = 0 è autovalore semplce. Non essendoc nè ngress nè uscte la massa totale del sstema s conserva dunque l moto avvene nell perpano x = K. Aggungendo questa equazone alle n-1 lnearmente ndpendent del sstema ẋ = Ax (s rcord che λ = 0 ha molteplctà geometrca untara) ottengo un sstema n n equazon ed n ncognte che dentfca l unco punto d equlbro. La traettora s muoverà allora nell perpano x = K tendendo asntotcamente a tale punto d equlbro dato che l nseme degl autovalor, per l moto rstretto al pano, è σ(a)\ {0} e λ = 0 ha molteplctà algebrca untara. S not nfne che l punto d equlbro così trovato dpende dalla condzone nzale dunque per tal sstem ho stabltà asntotca non globale. SISTEMI IO (con ngresso e outflow connected) Se l sstema è outflow connected non c possono essere traps e qund per teorem 1 e 3 gl autovalor d A sono tutt a parte reale strettamente negatva e A è nvertble. 0 = Ax e + I x e = A 1 I Mostramo ora che tale punto d equlbro appartene sempre alla regone d nteresse ovvero x e 0. Per fare cò useremo l seguente lemma, la cu dmostrazone è rportata n appendce. Lemma 1 Sa M una M-matrce non sngolare allora M 1 è una matrce non-negatva Notamo nnanztutto che essendo A una matrce compartmentale, -A è una M-matrce. Applcando l lemma precedente s ottene allora ( A) 1 0, l ngresso è postvo per potes, qund x e = ( A) 1 I 0 Dunque per quest sstem esste un unco equlbro globalmente asntotcamente stable. SISTEMI INO (con ngresso, prv d uscte e fortemente conness) Se l ngresso è lmtato nel tempo posso sempre, sceglendo t 0 opportuno, rportarm al caso NINO. Se nvece l ngresso non è lmtato, dato che l sstema non ha uscte, la massa totale cresce ndefntamente e dunque la soluzone corrspondente x(t) è scuramente dvergente. Charamente quest ultmo caso è d scarso nteresse per l anals d sstem bologc. Come antcpato mostramo ora che lo studo d un qualsas sstema compartmentale lneare può essere notevolmente semplfcato rportandos all anals separata d uno o pù sstem appartenent alle class sopra descrtte. Se l sstema nzale è prvo d ngresso, l problema può essere rdotto applcando l seguente dagramma [8]:

14 12 CAPITOLO 2. SISTEMI LINEARI Fgura 2.1: dagramma d rduzone per sstem senza ngresso Analogamente per sstem con ngresso lo studo s rconduce al seguente dagramma: Fgura 2.2: dagramma d rduzone per sstem con ngresso

15 3. Sstem Non Lnear Nel captolo precedente abbamo vsto che sstem compartmental lnear s comportano bene nel senso che tendono asntotcamente all equlbro. Rsulta allora naturale cheders se tale propretà possa essere estesa anche a sstem non lnear. In uno de prm artcol sullo studo de sstem compartmental Bellman [1] dmostrò esstenza e unctà della soluzone per sstem chus e potzzò che tale soluzone raggungesse asntotcamente uno stato stazonaro, come ne sstem lnear, con la sola dfferenza che per sstem non lnear potessero esserc pù stat d equlbro. In realtà la congettura d Bellman venne ben presto nvaldata dalla scoperta d sstem compartmental non lnear che presentavano dnamche ben pù complesse, come ad esempo la nascta d ccl lmte. Uno de prm esemp a rguardo è la reazone d Belousov-Zhabotnsky [4], studata a lvello teorco gà agl nz degl ann 50. Nel 1993 Jacquez [8] dmostrò che un qualunque sstema non lneare con varabl postve rstretto a un domno lmtato d R n può essere rportato ad un modello compartmentale n n+1 dmenson e che dunque dovremo aspettarc per quest sstem lo stesso nseme d comportament asntotc tra cu ccl lmte, bforcazon e caos. Tutta la letteratura successva sull argomento s è concentrata nella rcerca d condzon suffcent a garantre l buon comportamento d class partcolar d sstem compartmental non lnear. Nel seguto analzzeremo prncpal rsultat ottenut tenendo comunque presente che, data la complesstà del problema, la rcerca n questo ambto è tutt altro che esaurta e che qund class molto mportant d sstem non sono ancora state caratterzzate. A tal proposto nella sezone successva vedremo un esempo molto mportante d sstema che non è trattable con la teora de sstem compartmental svluppata fn ora. 3.1 Esstenza d un punto d equlbro La pù semplce condzone d esstenza d punt d equlbro per sstem compartmental non lnear è data dal seguente teorema, nzalmente formulato da Sandberg [12] e po semplfcato da Jaquez [8]: TEOREMA 5 Supponamo che l sstema compartmentale ẋ = F (x) soddsf la seguente condzone: (c1) k > 0 tale che σ(x) (I (x) F 0 (x)) 0 x tc x = k Allora esste almeno un equlbro nel smplesso n-dmensonale k {x : x 0, x k} 13

16 14 CAPITOLO 3. SISTEMI NON LINEARI Dm: k è un nseme nvarante perchè l campo sul bordo è sempre entrante nfatt: -se x = 0 x 0 per le propretà de sstem compartmental -se x = k ho nvece d dt x = x = σ(x) 0. Consderamo ora la mappa a T : k k che ad un punto y assoca l suo evoluto dopo l tempo T, a T (y) = x(t, y). Pochè k è un nseme nvarante compatto e convesso, per l teorema d Brouwer del punto fsso, a T ha un punto fsso p T > 0 ovvero x(t, p) è una traettora perodca d perodo T. Sceglamo ora una sequenza (T n ) 0 per n + le cu mappe corrspondent, a Tn, hanno punto fsso p n coè x(t n, p n ) = p n. La sequenza (p n ) n è defnta n un nseme compatto qund una sua sottosequenza, che per semplctà contnueremo a ndcare con (p n ) n, convergente a p k. Per ogn t R e per ogn n, usando la dsuguaglanza trangolare, possamo allora scrvere: x(t, p) p x(t, p) x(t, p n ) + x(t, p n ) p n + p n p Se ora faccamo tendere n + l terzo termne s annulla perchè p n p, per lo stesso motvo e per la contnutà d x( ) anche l prmo termne tende a zero, nfne per la perodctà d x(t, p n ) possamo rscrvere x(t, p n ) p n come x(q n T n, p n ) p n dove 0 q n 1 e qund, dato che T n 0, anche questo termne s annulla. In conclusone abbamo ottenuto x(t, p) p = 0 t p è punto d equlbro. NOTA: Un modo pù semplce per provare tale teorema, per n=2, è quello d consderare gl ndc del campo vettorale F. Sa nfatt Γ l bordo d k, tale curva è per costruzone chusa e semplce, noltre dato che k è un nseme nvarante e F una funzone contnua s ha I F (Γ) = +1. Per l teorema dell ndce dato che I F (Γ) 0 al suo nterno deve esserc necessaramente un punto crtco. Questo teorema è d mportanza fondamentale perchè può essere applcato alla quas totaltà de sstem compartmental lnear essendo l potes (c1) molto naturale. Essa rchede semplcemente che essta un sogla per la massa totale del sstema oltre la quale l flusso uscente dal sstema supera quello entrante, ovvero che l sstema abba una capactà massma oltre la quale la massa totale non può crescere. 3.2 Stabltà Nel corso degl ann sono stat svluppat numeros teorem che rguardano la stabltà d sstem compartmental non lnear. Essendo questa una propretà molto forte le condzon per cu s verfca sono soltamente molto strngent, vedremo che nella maggor parte de cas è rchesto un qualche tpo d monotona della F(x) dffclmente rscontrable ne sstem natural a causa della presenza d feedback. I due teorem fondamental n questo ambto sono dovut a Maeda et al. [9] e a Sandberg [12]. Ne rportamo d seguto gl enuncat mentre rmandamo le dmostrazon al teorema 8, rguardante la stabltà d un generco sstema d equazon dfferenzal, d cu dmostreremo n appendce che 2 precedent sono cas partcolar. TEOREMA 6 Supponamo che l sstema compartmentale ẋ = F (x) sa donorcontrolled, ovvero che F j sa funzone solo d x j, e che l ngresso I sa un vettore costante. Se valgono le seguent condzon: d (M1) dx j F j 0, j = 1..n, j d dx j F 0j 0 j (M2) allora ogn soluzone lmtata del sstema tende all nseme de punt d equlbro del sstema. Se tale nseme è composto d punt solat allora ogn soluzone lmtata del sstema è convergente.

17 3.2. STABILITÀ 15 TEOREMA 7 Se l sstema compartmentale ẋ = F (x) soddsfa le seguent condzon: (S1) F x j 0, j = 1..n, j (S2) σ(x) (I (x) F 0 (x)) soddsfa σ x 0 allora ogn soluzone lmtata del sstema tende all nseme de punt d equlbro del sstema. Se tale nseme è composto d punt solat allora ogn soluzone lmtata del sstema è convergente. TEOREMA 8 [8] Sa ẋ = F (x) un equazone dfferenzale C 1 defnta su un sottonseme Ω d R n. Supponamo che la matrce Jacobana DF (x) = ( F / x j ) sa una matrce compartmentale x Ω. Allora: (1) U(x) = F (x) è una funzone monotona decrescente sulle orbte x(t) (2) Ogn orbta o è llmtata o tende all nseme de punt d equlbro del sstema. (3) Se punt d equlbro sono solat allora l orbta tende ad uno d ess e dunque è convergente Dm (1) La rchesta che DF (x) sa una matrce compartmentale mplca che: F x j 0 e Posto v(t) = ẋ(t) defnamo t gl nsem: I(t)={ tc v (t) > 0 oppure v (t) = 0 e v (t) > 0 } J(t)={ tc v (t) < 0 oppure v (t) = 0 e v (t) < 0 } K(t)={ tc v (t) = v (t) = 0} Allora: U(x(t)) = F (x) = I F x j 0 v (t) J v (t) U(x(t)) = I v (t) J v (t) = e I v I e J v J (3.1) Dove con e I e e J sono opportun vettor rga untar. D altronde da v(t) = DF (x(t))v(t) scrtto n forma matrcale ottenamo: v I A II A IJ A IK v I A II v I + A IJ v J v J = A JI A JJ A JK v J = A JI v I + A JJ v J v K A ki A KJ A KK v K = 0 A KI v I + A KJ v J = 0 Dove s è omessa per semplctà d notazone la dpendenza temporale. Sosttuendo le uguaglanze trovate nella formula 3.1 s ottene: U(x) = e I (A II v I + A IJ v J ) e J (A JI v I + A JJ v J ) (3.2) D altronde per potes le colonne della matrce Jacobana hanno somma 0 e possamo qund scrvere per opportun vettor a I, a J 0: e I A II + e J A JI + e K A KI = a I 0 (3.3) e I A IJ + e J A JJ + e K A KJ = a J 0 Moltplcando la prma per v I e la seconda per v J e sosttuendole n 3.2 s ottene nfne: U = (2e J A JI + e K A KI + a I )v I + (2e I A IJ + e K A KJ + a J )v J 0 (3.4) (2) Sa ora x(t) una soluzone lmtata del sstema e sa U = lm U(x(t)) (3.5) t +

18 16 CAPITOLO 3. SISTEMI NON LINEARI Dato che x(t) è lmtata l suo ω-lmte γ è un nseme compatto e non vuoto [3]. Dmostramo ora che γ contene solo punt d equlbro. Sa y(t) un orbta n γ allora U(y(t)) = U t altrment contraddre 3.5 dunque U(y(t)) = 0 t. Ma allora l equazone 3.4, dato che A JI, A KI, A IJ, A KJ, a I, a J sono tutt postv per potes, porge seguent vncol lungo y(t): 1. {A JI = 0, A KI = 0, a I = 0} {v I = 0} 2. {A IJ = 0, A KJ = 0, a J = 0} {v J = 0} Ma allora rcordando che v I = A II v I + A IJ v J e v J = A JI v I + A JJ v J e usando l equazone 3.3 s ottene che n ogn caso U(y(t)) = 0 v I (t) = v J (t) = 0. Infne: v I (t) = v J (t) = 0 v(t) = 0 v(t) = ẏ(t) = c y(t) = ct + d e dunque pochè γ è un nseme compatto, y(t) è lmtata qund y(t) d è punto d equlbro per l sstema. (3) Essendo la soluzone unca, per ogn condzone nzale x 0 l ω-lmte deve essere un nseme connesso e per l punto precedente può contenere solo punt d equlbro. Se quest sono solat l unco modo affnchè entrambe le condzon sano verfcate è che l ω-lmte sa costtuto da un uno e uno solo d tal punt. I teorem precedent stablscono che, sotto opportune potes, se una soluzone x(t) del sstema compartmentale è lmtata allora è convergente. Un prmo rsultato d stabltà globale s può qund ottenere mostrando che tutte le orbte del sstema sono lmtate. Il seguente teorema dovuto a Maeda, Kodama e Ohta [9] s colloca propro n questo contesto e, usando le potes del teorema 6, prova che se esste un punto d equlbro allora tutte le orbte sono lmtate. TEOREMA 9 Se l sstema compartmentale ẋ = F (x) = h(x) + I soddsfa le condzon M1 e M2 del teorema 6 ed esste almeno un punto d equlbro n K = {x x 0} allora, per ogn stato nzale x 0 0, la soluzone del sstema è lmtata Dm Indchamo con x K un punto d equlbro, h(x ) + I = 0, e con z(t) = x(t) x l vettore delle dstanze, componente per componente, d una generca traettora x(t) da tale punto. Charamente ż(t) = ẋ(t) = h(x(t)) + I = h(z(t) + x ) h(x ). Ponendo ż(t) = g(t) e omettendo per semplctà le dpendenze temporal ottenamo allora: = F j (z + x ) j=1 = g (t) = h (z + x ) h (x ) = F j (z + x ) F 0 (z + x ) F j (x ) j=1 [F j (z + x ) F j (x )] j=1 = j=1 F j (x ) F 0 (x ) = j=1 [F j (z + x ) F j (x )] [F 0 (z + x ) F 0 (x )] = j=1 g j (z) j=1 g j (z) g 0 (z) j=1 Avendo usato per g j le stesse convenzon d F j. S not che, pochè per potes F j / x j 0, s ha g j (z j ) = F j (z j + x j ) F j(x j ) 0 z j 0. Defnendo ora V (t) = n =1 z (t) s rcava n manera analoga a quanto fatto nel teorema 8: d + dt V (t) = ż (t) ż (t) 0 I J Dunque z(t) è lmtata e qund anche x(t) è lmtata.

19 3.2. STABILITÀ 17 L esstenza d un punto d equlbro può essere faclmente provata usando l teorema 5 oppure usando l seguente teorema sempre dovuto a Maeda, Kodama e Ohta [9] d cu s rporta la dmostrazone n appendce. TEOREMA 10 Sa ẋ = F (x) un sstema compartmentale donor-controlled che soddsfa le condzon M1 e M2 del teorema 6. Tale sstema ammette almeno un punto d equlbro n K = {x x 0} se e solo se esste un cammno da ogn compartmento all esterno composto da funzon d trasfermento tal che F j (x j ) + se x j + S not nfne che se l equlbro è unco allora l teorema 9 permette d concludere che l sstema è globalmente asntotcamente stable. Un rsultato analogo s può ottenere anche per sstem non donor-controlled rafforzando le potes del teorema 7: TEOREMA 11 [12] Supponamo che l sstema compartmentale ẋ = F (x) soddsf le condzon (c1), (S1) e (S2) de teorem 5 e 7, con ( σ/ x < 0) nvece che ( σ/ x 0) nella condzone (c1). Allora esste un unco punto d equlbro che è globalmente asntotcamente stable. Dm Rportamo la dmostrazone per n=2, per n > 2 s veda [12]. Nel seguto useremo la nozone d ndce d un campo vettorale bdmensonale facendo rfermento a [3] per le defnzon e la notazone. In base al teorema 5 esste almeno un punto d equlbro n k {x : x 0, x k} e, detto Γ l bordo d k, s ha I f (Γ) = +1. La condzone σ/ x < 0 mplca che la matrce jacobana è strettamente dagonale domnante e qund tutt gl autovalor hanno Re(λ) 0 l che mplca che per ogn x e punto d equlbro vale I f (x e )=+1. Supponamo d avere n punt d equlbro x e, : 1..n ntern a Γ allora per l teorema dell ndce: I f (Γ) = I f (x e ) +1 = =1 +1 n = 1 Dunque! punto d equlbro n k. Per la condzone (S2) σ(x) rmane negatvo x tc x > k dunque k tc k > k contnuano a valere tutte le potes del teorema e dunque! punto d equlbro con bacno d attrazone k, per k + ottengo che! punto d equlbro n tutto K = {x x 0}. Infne dato che k è un nseme nvarante per ogn k > k ogn orbta è lmtata e qund per l teorema 7 ogn soluzone d ẋ = F (x) tende all unco punto d equlbro che qund è asntotcamente globalmente stable. =1 Come detto n precedenza teorem espost fn ora rchedono potes molto fort sull andamento d F(x), nel caso d sstem prv d ngresso tal potes possono essere notevolmente semplfcate rformulando l teorema d Lyapunov per sstem compartmental [6]. TEOREMA 12 Dato l sstema compartmentale nflow-closed ẋ = F (x) valgono le seguent proposzon: ) Se F j (0) = 0 j allora x=0 è punto d equlbro localmente stable. Se po per ogn x R n +\ {0} esste t.c. F 0 (x) > 0 allora x=0 è asntotcamente stable; ) Posto V (x) = x, sa D c = { x R n + : V (x) β } un nseme compatto per ogn

20 18 CAPITOLO 3. SISTEMI NON LINEARI β R + e sa x 0 D c allora x(t) { M per t, dove M è l pù grande nseme nvarante contenuto n R = x R n + : V } (x) = 0. Infne se F 0 (x) 0, x R n +, = 1..n, tranne che per un numero fnto d punt {p 1, p 2,.., p n } allora per ogn x 0 D c, lm t x(t) = p per opportuno. Dm ) Se F j (0) = 0 j allora x=0 è punto d equlbro, mostramo che V (x) = x è funzone d Lyapunov per tale punto. V(0)=0 è banalmente mnmo stretto d V(x) n R n + noltre, dato che l sstema non ha ngresso (I = 0), calcolando la dervata d Le d V(x) ottenamo: V (x) = ẋ (x) = F 0 (x) 0 Ma allora per l teorema d Lyapunov, s veda l appendce, x=0 è punto d equlbro stable. Se po per ogn x R n +\ {0} esste t.c. F 0 (x) > 0 allora V (x) < 0 per x R n +\ {0} e dunque x=0 è asntotcamente stable. ) Se x 0 D c, con β V (x 0 ), dato che V (x) 0 x D c segue x(t) D c t > 0 dunque D c è un nseme nvarante n avant e compatto. Il fatto che x(t) M è allora dretta conseguenza del teorema d Krasovsk-LaSalle rportato n appendce. Infne se F 0 { (x) 0, x R n +, = 1..n, tranne che per un numero fnto d punt {p 1, p 2,.., p n } allora R = x R n + : V } (x) = 0 = {p 1, p 2,.., p n }. Dunque l pù grande nseme nvarante contenuto n R è M = {p 1, p 2,.., p n } e per quanto vsto prma x(t) M; d altronde essendo la soluzone unca per ogn condzone nzale x 0 l omega lmte ω(x 0 ) è un nseme connesso. Dunque pochè M è un nseme d punt solat segue che x(t) per t non può che tendere ad uno e uno solo d tal punt.

21 4. Applcazon 4.1 Modello della cnetca del glucoso Il modello d fgura 4.1 rappresenta uno schema semplce ma esaustvo per la cnetca del glucoso [2]. Il modo pù facle per studare questo sstema è quello d usare un traccante, dunque nel seguto non consdereremo la produzone endogena d glucoso (P) e assumeremo l modello lneare. Fgura 4.1: cnetca del glucoso Il traccante vene nettato nel compartmento centrale che rappresenta l plasma sangugno e dffonde rapdamente ne tessut nsulno ndpendent (compartmento 2) nfne, molto pù lentamente, passa dal sangue a tessut nsulno dpendent (compartmento 3). Pochè l ngresso è d tpo mpulsvo possamo faclmente rcondurc ad un modello d tpo NIO per l quale sappamo che l orgne è l unco punto d equlbro ed è globalmente asntotcamente stable. 4.2 Modello della cnetca degl on potasso Fgura 4.2: cnetca degl on potasso Per studare questo sstema useremo l modello compartmentale n fgura 4.2 dove compartment 1 e 2 rappresentano rspettvamente la quanttà d potasso ne globul ross e nel plasma sangugno [6]. Dato che l potasso è trasportato ne globul ross tramte un meccansmo 19

22 20 CAPITOLO 4. APPLICAZIONI d trasporto attvo non lneare l sstema n anals è nerentemente non lneare. Tuttava dat spermental [13] mostrano che lvell d potasso sa nel sangue che ne globul ross rmangono relatvamente costant nel tempo e dunque possamo consderare l sstema n stato stazonaro; utlzzando un traccante possamo allora rportarc allo studo d un modello lneare. E mmedato verfcare che l sstema non ha ngress nè uscte ed è fortemente connesso dunque samo nel caso NINO; senza bsogno d ulteror cont possamo concludere che per ogn condzone nzale (x 10, x 20 ) la soluzone tende asntotcamente ad un punto d equlbro rmanendo sempre nel pano x 1 + x 2 = x 10 + x 20. S not che l punto d equlbro raggunto dpende dalla quanttà totale d potasso nzalmente presente nel sstema. 4.3 Modello della cnetca del pombo nel corpo umano Il pombo può entrare nel corpo attraverso gl alment, lqud e l ara; un semplce modello per la sua cnetca è rportato n fgura 4.3 [6]. Fgura 4.3: cnetca del pombo nel corpo umano Una volta ntrodotto nel corpo umano l pombo dffonde nel sangue (compartmento 1) e tramte questo vene rapdamente condotto a tessut (.e. fegato, ren) rappresentat dal compartmento 2. Infne, pù lentamente, è trasportato alle ossa (compartmento 3). Per basse concentrazon d questa sostanza fluss d dffusone possono essere consderat lnear e dunque possamo applcare la casstca vsta nella prma sezone. Tenendo conto che l assunzone d pombo da parte dell organsmo è n generale un evento epsodco e solato n prma approssmazone possamo trattare l ngresso come mpulsvo e rportarc ad un modello NIO, prvo d ngress e outflow connected, modfcando le condzon nzal. Per tale classe abbamo gà vsto che l orgne è punto d equlbro globalmente asntotcamente stable dunque possamo concludere che, se l assunzone d pombo è lmtata nel tempo, l organsmo è n grado d elmnarlo completamente. Nel caso opposto, coè quello d assunzone costante nel tempo, avremo nvece un modello d tpo IO, con ngresso e outflow connected. Per tale classe l sstema converge ad un punto d equlbro stable n generale dverso dall orgne e possblmente dannoso per l organsmo. 4.4 Modello della cnetca della troxna Questo esempo, tratto da [6], modellzza l comportamento d una dose d troxna nzalmente nettata nel flusso sangugno, ved fgura 4.4. La troxna vene trasportata dal sangue (compartmento 1) al fegato (compartmento 2) dove vene converta n odna e rlascata nella ble

23 4.5. MODELLO DELLA CINETICA ENZIMA-SUBSTRATO 21 Fgura 4.4: cnetca della troxna (compartmento 3). S not che nel modello è prevsto anche un flusso nverso dal fegato al flusso sangugno perchè la conversone n odna non è stantanea e dunque una parte della troxna resce a tornare nel sangue. S può notare come questo modello non appartenga a nessuna delle quattro class d base; per lo studo della sua dnamca adotteremo lo schema d rduzone d fgura 2.2. Il sstema ha un ngresso e non ha sottosstem solat, tuttava presenta una smple trap nterna data dal compartmento 3. Dvdamo qund l sstema n due sottosstem: - sottosstema 1 : composto da compartment 1 e 2, ha un ngresso d tpo mpulsvo ed è outflow connesso dunque, aggungendo come al solto la dose d troxna nettata nella condzone nzale, c rportamo al caso NIO e qund l sstema raggunge asntotcamente l orgne. - sottosstema 2 : l compartmento 3 è una smple trap, ha un ngresso ma nessuna uscta. A prma vsta potremmo dre che s tratta d un sstema d tpo INO, tuttava l anals precedente c ha condotto ad affermare che dopo un transtoro nzale l sottosstema 1 s porta allo stato (0,0) e dunque l flusso n ngresso al compartmento 3 s annulla. Questo sottosstema è allora un caso d sstema NINO ad un solo compartmento nel quale s accumula tutta la troxna nzalmente nettata. Lo stato d equlbro globale è allora (0,0,D) dove con D s è ndcata la dose d troxna nzale. 4.5 Modello della cnetca enzma-substrato Consderamo una reazone chmca catalzzata da un enzma E che converte l substrato S nel prodotto P [8]. La reazone scrtta nella forma standard è dunque: E + S k1 k2 ES k3 E + P k4 Indchamo con x 1 la concentrazone d S, con x 2 la concentrazone d P e con S 0 e P 0 le due concentrazon nzal. Usando l approssmazone d stato semstazonaro, coè potzzando che la formazone d ES sa molto pù veloce delle due reazon nverse e che la quanttà totale d enzma sa pccola rspetto alla somma d prodotto e substrato s ottene l seguente sstema d equazon dfferenzal [7]: k 3 AE 0 k 2 BE 0 x 1 = x 1 + x 2 = f 21 (x)x 1 + f 12 (x)x Ax 1 + Bx Ax 1 + Bx 2 x 2 = k 3 AE Ax 1 + Bx 2 x 1 k 2 BE Ax 1 + Bx 2 x 2 = f 21 (x)x 1 f 12 (x)x 2 con A = k 1 /(k 2 + k 3 ), B = k 4 /(k 2 + k 3 ) e x 1 + x 2 = S 0 + P 0 che corrsponde al sstema compartmentale d fgura 4.5.

24 22 CAPITOLO 4. APPLICAZIONI Fgura 4.5: modello della reazone enzma-substrato n stato semstazonaro Per studare la dnamca d questo sstema possamo rcorrere al teorema 7, nfatt: F 1 x 2 = = k 3 ABE 0 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 x 1 + k 2 BE Ax 1 + Bx 2 k 2 B 2 E 0 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 x 2 = k 3 ABE 0 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 x 1 + k 2BE 0 (1 + Ax 1 ) + k 2 B 2 E 0 x 2 k 2 B 2 E 0 x 2 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 0 F 2 x 1 = k 3 AE Ax 1 + Bx 2 k 3 A 2 E 0 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 x 1 + k 2 ABE 0 (1 + Ax 1 + Bx 2 ) 2 x 2 0 Mentre σ(x) = (F 0(x) I (x)) = 0, qund ogn soluzone lmtata tende ad un punto d equlbro. S not noltre che non essendoc nè ngress nè uscte la massa totale è una costante del moto e dunque ogn orbta è necessaramente lmtata. Unendo quest due rsultat s può concludere che per ogn valore nzale, se la reazone avvene n regme semstazonaro, s gunge ad una confgurazone d equlbro che dpende dalle concentrazon nzal S 0 e P 0. Per questo sstema sono dunque da escludere comportament oscllator come quell della reazone d Belousov-Zhabotnsky precedentemente ctata. 4.6 Modello della cnetca d un anestetco In questo esempo consderamo un modello d farmacocnetca e farmacodnamca per l anestesa generale [6]. Gl anestetc deprmono la contrattltà mocardca coè rallentano l trasfermento d sangue dagl organ central (cuore, cervello, fegato e ren) a tessut perferc (muscol e tessuto adposo) staurando un feedback postvo per cu l rallentamento del flusso sangugno causa un aumento d concentrazone del farmaco nel cuore e dunque una ulterore depressone della contrattltà. Fgura 4.6: modello d anestesa clnca Per studare la cnetca dell anestetco useremo un modello a due compartment dove x 1 denota la concentrazone d farmaco negl organ central mentre x 2 è la concentrazone ne tessut perferc. Il blanco d massa porta a scrvere le seguent equazon: x 1 (t) = f 21 (x 1 (t))x 1 (t) K e (x 1 (t))x 1 (t) + f 12 (x 1 (t))x 2 (t), x 1 (0) = D

25 4.7. MODELLO DI DIFFUSIONE DI UNA INFEZIONE 23 x 2 (t) = f 21 (x 1 (t))x 1 (t) f 12 (x 1 (t))x 2 (t), x 2 (0) = 0 dove K e (x 1 ) > 0 è l coeffcente d elmnazone del farmaco da parte del fegato e s è assunto che tutt coeffcent sano funzone dell output cardaco x 1. S trova faclmente { che l unco punto d equlbro del sstema è (0,0). Ponamo V (x) = x 1 + x 2 allora R = (x 1, x 2 ) R 2 + : V } (x) = 0 = { (x1, x 2 ) R 2 + : x 1 = 0 } ma allora l pù grande nseme nvarante contenuto n R è M = {(0, 0)} dunque per l teorema 12 l orgne è asntotcamente stable e qund l farmaco vene totalmente elmnato dal sstema. 4.7 Modello d dffusone d una nfezone Fgura 4.7: modello SIR per la dffusone d una nfezone La fgura 4.7 llustra un classco modello SIR, susceptble-nfected-removed, per lo studo della dnamca d una nfezone [6]. Le equazon corrspondent sono: x 1 (t) = λ N x 1(t)x 2 (t) µx 1 (t) + I x 2 (t) = λ N x 1(t)x 2 (t) (γ + µ)x 2 (t) x 3 (t) = γx 2 (t) µx 3 (t) dove x 1 rappresenta l numero d soggett san, x 2 l numero d malat, x 3 l numero d soggett guart e dunque mmun, µ > 0 è l coeffcente d mortaltà, N è una costante che ndca l numero totale d ndvdu nella popolazone, I è l coeffcente d reclutamento d nuov membr tra suscettbl ed è assunto essere costante par al tasso d mortaltà (µn) n modo che la popolazone rmanga costante, nfne γ > 0 è l coeffcente d guargone. S not che la non lneartà derva dal termne λx1x2 N che è l prodotto della frazone d soggett nfett che trasmette la malatta (λx 2 ) e la frazone d soggett san nella popolazone (x 1 /N). Per analzzare l sstema notamo che x 1 + x 2 + x 3 = N dunque la terza equazone è superflua. Inoltre possamo rscrvere la seconda equazone come: [ α ] x 2 (t) = (γ + µ) N x 1(t) 1 x 2 (t) dove α = λ/(γ + µ) rappresenta l numero d nfezon che vengono trasmesse da un soggetto malato durante l perodo dell nfezone se tutt contatt sono { con soggett san. Annullando } le dervate s trova che punt d equlbro sono (N, 0) se α 1 e (N, 0), ( N α, µn(α 1) λ ) se α > 1. Se α > 1 lnearzzando attorno a due punt d equlbro e calcolando gl autovalor della matrce

26 24 CAPITOLO 4. APPLICAZIONI jacobana s trova che (N, 0) è nstable mentre ( N α, µn(α 1) λ ) è localmente stable; dunque esste un lvello epdemco stable. Se nvece α 1 s consder la funzone V (x) = x 2 e s not che essendo x 1 N segue V (x) = (γ + µ) [ α N x 1 1 ] { x 2 0. Il pù grande nseme nvarante M contenuto n R = (x 1, x 2 ) R 2 + : V } (x) = 0 è M = {(N, 0)} dunque per l teorema d Krasovsk-LaSalle, ved appendce, s conclude che (N, 0) è punto d equlbro globalmente asntotcamente stable e qund per α 1 l nfezone scompare e non dà luogo ad una epdema. Analzzamo ora l caso n cu l coeffcente d mortaltà sa nullo, ovvero I = µ = 0, usando l procedmento descrtto nel teorema 12. S trova faclmente che punt d equlbro del sstema sono E = { (x 1, x 2 ) R 2 + : x 2 = 0 }, consderando la funzone V (x) = x = x 1 + x 2, s ottene mmedatamente V (x) = γx 2 0, dunque { V(x) è funzone d Lyapunov per l sstema e l pù grande set nvarante M contenuto n R = (x 1, x 2 ) R 2 + : V } (x) = 0 è M = R = E. Possamo stablre qund che per ogn condzone nzale x 0 R 2 + x(t) E. S not noltre che x 1 (t) è lmtata e monotona decrescente dunque esste l lmte per t d x 1 (t). Il lmte d x 2 (t) è 0, dunque anche l lmte d x 3 (t) = N x 1 x 2 (t) esste fnto, pertanto possamo stablre che ogn traettora x(t) del sstema converge asntotcamente ad un punto d equlbro d E del tpo (x 1e, 0, N x 1e ) e qund l epdema scompare asntotcamente. 4.8 Modello d cnetca del potasso nell ecosstema foresta Ecosstem come le foreste presentano n generale dnamche non lnear molto complesse; tuttava per le concentrazon d alcune sostanze, qual l potasso, possamo ottenere de modell lnear semplc ma accurat [6]. Nel sstema d fgura 4.8 quattro compartment rappresentano rspett- Fgura 4.8: ecosstema vamente l potasso nelle fogle, nel debrs, nel suolo e nel legno. Le fogle, cadendo, arrchscono l debrs che, decomponendos, penetra nel suolo. Da questo le pante traggono le sostanze nutrtve necessare a produrre nuovo legno e nuove fogle. Gl scamb del sstema con l esterno avvengono prncpalmente tramte l suolo dunque solo questo compartmento presenta un ngresso ed una uscta. Assumendo che gl ngress e le uscte sano blancat ottenamo un modello NINO n cu s ha conservazone della massa. L ecosstema s porta dunque ad una confgurazone d equlbro che dpende dalla quanttà nzale d potasso n esso presente.

27 4.9. OSCILLATORE GENICO Oscllatore Genco Come antcpato nel captolo precedente c occuperemo ora dell anals d un sstema compartmentale non lneare che vola le potes de teorem precedent e mostreremo qund che n generale possono nascere dnamche molto complesse. Il modello Fgura 4.9: relaxaton oscllator Il modello d cu c occuperemo è uno de cas pù semplc d relaxaton oscllator, esso nfatt convolge solo due gen. Questa scelta da un lato c permetterà d supportare le smulazon con una anals teorca, che per modell d ordne superore non sarebbe stata possble, dall altro lo studo d questa archtettura d base può autare a dentfcare le propretà comun a tutt relaxaton oscllator e l loro contrbuto alla dnamca d sstem pù compless ottenut espandendo questo caso. Il modello che studeremo è rappresentato n fgura 4.9, esso è costtuto da due gen che producono un attvatore (x) e un repressore (y), rspettvamente sotto l controllo de promotor P 1 e P 2, entramb dpendent da x. Il repressore noltre genera un feedback negatvo facltando la degradazone dell attvatore. Il modello matematco è dunque l seguente: dx dt = α 1 + ρx n x n β 1x γxy dy dt = α 1 + ρx n x n β 2y Dove γ rappresenta la abltà della protena x d favorre la degradazone d y ovvero è un parametro admensonale che msura la forza del feedback negatvo, ρ rappresenta nvece l aumento della produzone dovuto al legame dell attvatore con l promotore ed è qund un parametro della forza del feedback postvo, gl α sono coeffcent d trascrzone admensonal n assenza dell attvatore e nfne β sono coeffcent d degradazone. Facendo rfermento all artcolo [14] assumeremo α 1 = 10, α 2 = 1, β 1 = β 2 = 0.5, ρ = 200 e l coeffcente d Hll n = 4. Assumeremo nvece 2 γ 30 varable n modo da poter studare l comportamento del sstema n funzone del rapporto tra due feedback. Anals teorca al varare d γ Innanztutto cerchamo punt d equlbro. Dalla fgura 4.10, che rporta l grafco d σ(x, y) = ẋ + ẏ = (α 1 + α 2 ) 1+ρxn 1+x β n 1 x β 2 y γxy, s vede che esste k tale che σ(x, y) 0 per {(x, y) x + y = k} dunque possamo applcare l teorema 5 che asscura l esstenza d almeno un punto d equlbro nell nseme nvarante k {(x, y) : x 0, y 0, x + y k}. Per studarne la stabltà non possamo far rcorso a nessuno de teorem precedent dato che l sstema ha una matrce jacobana non compartmentale a causa del feedback ( ẋ/ y = γx 0). Il sstema noltre non è omogeneo nè ad esso rconducble dato che l ngresso è llmtato nel tempo dunque non possamo far rcorso neanche al metodo della funzone d Ljapunov. Procederemo qund nella nostra anals rcorrendo alle tecnche standard per generc sstem non lnear.

28 26 CAPITOLO 4. APPLICAZIONI Fgura 4.10: curve d lvello della funzone σ(x, y) Punt d equlbro Annullando le dervate ottenamo: Sosttuendo la relazone 4.1 n ẋ = 0 ottengo: che può essere rscrtta come: ẏ = 0 y = x4 1 + x 4 (4.1) 10( x 4 ) 1 + x x4 x 2γx x 4 = x 4 x 1 + x 4 = 20 4γx Mostramo n appendce che tale equazone ha un unca soluzone approssmable, per 2 γ 30, con x = 5/γ da cu, usando 4.1, ottenamo [ 5 e = γ, 2(γ ] ) γ La matrce jacobana del sstema rsulta essere: [ 8000x 3 ] (1+x J(x, y) = 4 ) 0.5 γy γx 2 800x 3 (1+x 4 ) Da cu s rcava faclmente: Det(J) = γy 2 > 0 γ 0 T r(j) = 8000x3 (1 + x 4 ) 2 1 γy

29 4.9. OSCILLATORE GENICO 27 Pochè l determnante è sempre postvo basta studare l segno d Tr(J) nel punto d equlbro per dstnguere tra nodo/fuoco stable (T r(j) < 0) e nodo/fuoco nstable (T r(j) > 0). S ottene: T r(j) e = γ 5 (γ ) 2 1 2γ(γ ) γ Fgura 4.11: andamento d T r(j) n funzone d γ Dal grafco rportato n fgura 4.11 s trova allora che per γ [2, 3.81] e per γ l punto d equlbro è stable. Per γ [3.81, 24.46] nvece l punto d equlbro è nstable. S not che a causa dell approssmazone su x e anche tal ntervall rsulteranno approssmat; tuttava le funzon Det(J) e T r(j) sono funzon contnue n x e y dunque l andamento qualtatvo del sstema rsulta lo stesso, coè avrò un punto d equlbro nstable per γ [γ 1, γ 2 ] e stable altrment. Comportamento globale CASO 1: Per γ [3.81, 24.46] { Nella prma parte dell anals avevamo dmostrato che k tc k (x, y) : x 0, y 0, x + y k } è un nseme nvarante n avant contenente almeno un punto stazonaro, abbamo po calcolato esplctamente che tale punto è unco. Osservando la fgura 4.10 notamo che tale rsultato vale k > k; chamamo C 1 l bordo d uno d tal nsem con k suffcentemente grande n modo che k contenga l punto nzale. Ne cas n cu l punto d equlbro è un fuoco o un nodo nstable s può traccare un crcolo C 0 attorno al punto d equlbro attraverso l quale l flusso è uscente. Complessvamente s ottene un anello D, compreso tra C 0 e C 1, nvarante n avant e prvo d punt d equlbro. Per l teorema d Poncarè-Bendxon, s veda l appendce, esste allora all nterno d tale anello un cclo lmte attrattvo e dunque l sstema s comporta da oscllatore per ogn punto nzale. CASO 2: Per γ [2, 3.81] γ Abbamo calcolato esplctamente che, per quest valor de parametr, l punto d equlbro è unco e localmente stable. Essendo k nsem nvarant per ogn k > k possamo stablre che le traettore del sstema sono sempre lmtate tuttava non possamo concludere che tendano tutte all equlbro non potendo escludere la presenza d ccl lmte. Scuramente però, se questo