Statistica Medica. Sommario. Disegno della ricerca. Raccolta dei dati. Analisi dei dati. Interpretazione dei risultati. Eventuale pubblicazione

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1 Uiversità degli Studi di Pavia Dipartimeto del Sistema ervoso e del comportameto Via Bassi - 7 PAVIA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA CORSO INTEGRATO DI METODOLOGIA MEDICO-SCIENTIFICA Studete.. Disciplia Data Valutazioe Firma olie Statistica Medica I ao Storia della medicia Statistica medica III ao Mario Grassi Uiversità di Pavia mario.grassi@uipv.it Epidemiologia Statistica medica Valutazioe Fiale Sommario. Disego di studio. Distribuzioi di frequeza 3. Misure di posizioe/variabilità 4. Misure di occorreza/effetto 5. Test di sigificatività 6. Itervalli di cofideza Disego della ricerca Raccolta dei dati Aalisi dei dati Iterpretazioe dei risultati Evetuale pubblicazioe

2 Disegi di ricerca Trial cliico radomizzato OSSERVAZIONALI DESCRITTIVI CASE-REPORT CASE-SERIES ECOLOGICO TRASVERSALE Hao lo scopo di studiare l efficacia di u trattameto (u farmaco, u procedura chirurgica, ecc.) su u campioe di soggetti affetti da ua determiata patologia. Disego radomizzato: CASO-CONTROLLO ANALITICI COORTE CLINICAL TRIALS Trattameto S Trattameto N Efficacia No efficacia Efficacia No efficacia SPERIMENTALI FIELD TRIALS COMMUNITY TRIALS Esempio Tabella x di u trial cliico sull efficacia (+=successo; = isuccesso: frequeza di ricaduta) di ua uova procedura radioterapica rispetto alla procedura stadard i pazieti affetti di tumore di Wilms s (tumore reale): Trial cliico appaiato Hao lo scopo di studiare l efficacia di u trattameto (u farmaco, ua procedura chirurgica, ecc.) su u campioe di soggetti affetti da ua determiata patologia. Disego appaiato: Trattameto Esito Nuovo Stadard Totale = 6= 7= + 4= 9= 43= Prima (S) Dopo (N) Efficacia No efficacia Efficacia No efficacia Totale 5= 5= 5=

3 Esempio Tabella x di u trial cliico sull efficacia (+=successo; =isuccesso) di due aalgesici: u gruppo di pazieti co sitomi da "dolore persistete vegoo trattati iizialmete co il farmaco A; fiito l'effetto farmacologico, dopo u certo periodo di tempo, soo trattati co B: Studio di coorte Hao lo scopo di determiare la frequeza di ua malattia i ua popolazioe di persoe sae suddivise i base all esposizioe ad u fattore di rischio: Prima Dopo + Totale =e 7=f 9=m N Malati Sai Sai Esposti Malati No Esposti Sai Malati + 5=g 6=h =m Totale 7= 3= 4= R E Direzioe dell idagie Direzioe causa-effetto P M Esempio 3 Tabella x di uo studio per coorte retrospettivo co u follow-up di 5 ai (Boice & Maso, J. Natl. Cacer Ist. 977) sulla relazioe tra carcioma del seo e esposizioe a raggi x i doe esposte e o esposte a fluoroscopie multiple ai raggi-x: Studio caso-cotrollo Hao lo scopo di determiare la frequeza di u fattore di rischio di ua certa malattia i ua popolazioe suddivisa i base alla preseza della malattia: Esposizioe Si No Totale Casi 4= 5= 56= + N Esposti Casi No esposti Esposti Cotrolli No esposti No casi 8= 746= 86= + Totale = 76= 88= R E Direzioe dell idagie Direzioe causa-effetto P M 3

4 Esempio 4 Tabella x studio caso-cotrollo (Rothma et al. Am. J. Epidemiol. 979) sulla storia di uso di clorodiazopoxide prima della gravidaza i madri co figli ati co difetti cogeiti al cuore e i madri co figli ormali: Uso clordiazopoxide Madre Si No Totale Caso 4=a 386=b 39=m Cotrollo 4=c 5=d 54=m Totale 8= 636= 644= Questioi Come valutare le iformazioi raccolte ovvero come cofrotare i due gruppi idagati? R: Statistica descrittiva Le differeze riscotrate soo reali o possoo essere ache dovute a fluttuazioe casuale? R: Test di sigificatività E possibile (e come) geeralizzare le cosiderazioi tratte dai risultati otteuti? R: Stima ad itervallo Distribuzioi di frequeza Uità statistica: Matrice dei dati la miima uità da cui si raccolgoo i dati relativi alle sigole uità e possoo essere raggruppati ma o suddivisi i uità più specifiche. Variabile: la caratteristica (attributo o misura) osservata sulle uità statistiche. Matrice dei dati: ua tabella dove le righe rappresetao le uità statistiche e le coloe le variabili osservate i ciascua uità statistica. 4

5 Tipo di variabili CONTINUE QUANTITATIVE DISCRETE NOMINALI QUALITATIVE BINARIE ORDINALI Distribuzioi di frequeza Se la variabile è qualitativa, ordiale o discreta: Distribuzioe di frequeza qualità dell assisteza di u servizio giecologico giudicato da u campioe di 44 doe uteti: Modalità variabile Frequeza assoluta Frequeza relativa Qualità assisteza Frequeze assolute Frequeze relative x f p x f p x j f j p j x C f C p C Totale f j = umero di osservazioi modalità j p j =umero di osservazioi modalità j / A - Scadete 8,6=8/44 B - Sufficiete 5,7=5/44 C - Discreta 5,35=5/44 D - Buoa 43,3=43/44 E Ottima 8,=8/44 Totale 44 5

6 diagramma a barre orizzotale: La distribuzioe di frequeza del sitomo pessimismo (puti -3) della tavola.3 è la seguete Qualità assisteza A B C D E Frequeza diagramma a barre verticale: Frequeza 6 Diagramma a barre verticali A B C D E Qualità assisteza Modalità prima trattameto Freq assoluta Freq relativa /5=,3 3% 4 4/5=,7 7% 4 4/5=,7 7% 3 5 5/5=,33 33% Totale 5, % dopo trattameto Freq assoluta Freq relativa 7 7/5=,47 47% 4 4/5=,7 7% /5=,3 3% /5=,3 3% 5, % Distribuzioi di frequeza Se la variabile è quatitativa (cotiua): Classi x j f j p j F j P j [x ; x ) x f p F P [x ; x 3 ) x f p F P [x c ;x c+ ) x c f c p c F c = P c = Totali f j = umero osservazioi (Frequeza assoluta) p j = f j / (Frequeza relativa) F j =S f j (Frequeza cumulata assoluta) P j =S p j (Frequeza cumulata relativa) La distribuzioe di frequeze di livelli di acido urico serico (i mg/ml) osservati su 67 maschi sai doatori di sague, risulta: Classi Valore cetrale [3, ; 3,5) 3,5 [3,5 ; 4,) 3, [4, ; 4,5) 4, [4,5 ; 5,) 4, [5, ; 5,5) 5, [5,5 ; 6,) 5, [6, ; 6,5) 6, [6,5 ; 7,) 6, [7, ; 7,5) 7,5 5 6 [7,5 ; 8,) 7, [8, ; 8,5) 8,5 64 [8,5 ; 9,) 8, Totale 67 f F 6

7 Poligoo di frequeze relative: x=valore cetrale di classe =frequeze relative Poligoo di frequeze cumulate (ogiva): x=valore superiore di classe =frequeze cumulate frequeza assoluta ,75 3,5 3,75 4,5 4,75 5,5 5,75 6,5 6,75 7,5 7,75 8,5 8,75 acido urico (mg/ml) frequeza relativa cumulata,,9,8,7,6,5,4,3,,, 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 acido urico (mg/ml) Si cosideri la seguete distribuzioe per classi di età delle vittime di icideti stradali avveuti el 985 a Lodra el quartiere di Harrow Classi Età Frequeza assoluta [ ; 5) 8 [5 ; ) 46 [ ; 6) 58 [6 ; 7) [7 ; 8) 3 [8 ; ) 64 [ ; 5) 49 [5 ; 6) 36 [6 e oltre] 3 Totale 85 La lettura dei due istogrammi segueti: a) rettagoli co altezze proporzioali alle frequeze: suggerisce l'idea errata che le vittime più frequeti siao i età adulta j f j età 7

8 b) rettagoli co aree proporzioali alle frequeze: evidezia la realtà del feomeo ovvero che i soggetti i età tra 6 e 4 ai soo i più colpiti j f j hj età Numero/ampiezza classi Si calcola il NUMERO di classi come: c log h Oppure si calcola L AMPIEZZA delle classi: h 3,5 s / 3 Da cui si ottiee il NUMERO delle classi: c x x c 3 Da cui si ottiee l AMPIEZZA delle classi: x x h Misure posizioe/variabilità Statistica descrittiva MISURE DI POSIZIONE: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico gli aspetti di costaza dei dati umerici (quatitativi) MISURE DI VARIABILITÀ: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico gli elemeti di eterogeeità dei dati umerici (quatitativi) MISURE DI OCCORENZA: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico la frequeza di eveti biari (qualitativi) MISURE DI EFFETTO: idici capaci di sitetizzare i u sigolo valore umerico la relazioe causa-effetto tra due eveti biari (qualitativi) 8

9 Misure di posizioe Misure di posizioe (mediaa) media: x x x x xi i x se èdispari M x / x / se èpari moda: La moda m corrispode al valore che si preseta co maggior frequeza. Se i dati soo raggruppati i classi di frequeza, la moda coiciderà co il valore cetrale della classe co la massima frequeza. N.B. La mediaa o è ifluezata dalla variabilità dei dati o da valori estremi o aomali Dalla matrice dei dati dei pazieti affetti da sidromi depressive, calcolati e ORDINATI i valori della variabile "differeza prima-dopo il trattameto" del colesterolo totale (i mg%), si ottiee la serie di dati: x Misure di posizioe (Quatili) Estededo il cocetto di mediaa è possibile suddividere i dati i q parti (quatili): i quartili Q, Q, Q 3 vegoo defiiti come quei valori che, i ua seriazioe ordiata, separao il primo quarto, la metà, i primi tre quarti delle osservazioi; ovviamete Q =M I decili (D, D,,D 9 ) e i cetili (C, C,,C 99 ) si defiiscoo e si calcolao i maiera aaloga dividedo la seriazioe rispettivamete i e parti. La mediaa è il valore x di rago 8: M=x (8) =+4 9

10 Diagramma quatile Se la variabile è umerica u diagramma cartesiao di particolare utilità è il diagramma quatile che è ua rappresetazioe delle sigole uità statistiche così costruita: si ordiao le osservazioi della variabile x i seso crescete: x(), x(),..., x(); ad ogi osservazioe i=,..., si associa il rago relativo defiito da: (i/)/ ; si riportao sull'asse delle ascisse i valori di x(i) e sull'asse delle ordiate i valori del rago, (i/)/ che possoo ache essere espressi i valori percetuali ed iterpretati come frequeze relative cumulative; si uiscoo ifie co ua spezzata i puti così rappresetati Dalla matrice dei dati dei pazieti affetti da sidromi depressive, calcolati e ORDINATI i valori della variabile "differeza prima-dopo il trattameto" del colesterolo totale (i mg%), si ottiee: X=x(i) Y=(i/)/5-95,3-7, 3-7,6 4-4,3 5-35,3 6-9,36 7 -, , ,56 +5,63 +8,7 +33, , ,9 5 +6,96 rago,,95,9,85,8,75,7,65,6,55,5,45,4,35,3,5,,5,,5, differeze colesterolo (i mg%) rago,,95,9,85,8,75,7,65,6,55,5,45,4,35,3,5,,5,,5, differeze colesterolo (i mg%)

11 Misure di variabilità Misure di variabilità L itervallo di variazioe (rage): (x () x () ) La differeza iterquartile: Q 3 Q Distaza dei puti da u puto di riferimeto detto polo o cetro Distaza tra tutte le possibili coppie di puti (mutua variabilità) L itervallo tra il ed il 9 cetile (C 9 C ) C Misure di variabilità (variaza) variaza: s i x x i Su 7 soggetti si è rilevata la serie dei valori di temperatura corporea (misurata i gradi, ): 38 35,5 38,5 37 4, dopo u ordiameto crescete si ottiee la seriazioe: 35, , ,5 variaza: s i i ji x x j x 38 35, 5 38, , / 7 38, 4 M x 7 x 4 38, 5 m = o defiibile misure di posizioe

12 j i ,5 3,5 4 3,5,5 5 3,5,5 6 4, ,5,5,5,5,5 Misure di variabilità 3 Deviazioe stadard s variaza Differeza media quadratica s 35, 5 38, , , 5 38, 4 s 7 5,, 5..., 5 s, 976, 976 Coefficiete di variazioe v s x Variaza s v,75/38,36,4(4%) s,976,75,75,44 I valori di temperatura corporea si distribuiscoo attoro alla media (38,36 ) co ua deviazioe stadard di,75 e co ua variabilità relativa del 4%; tra di loro, ioltre, i valori hao ua differeza media quadratica (mutua variabilità) di,44. media: variaza: Misure poderate x f x f x f x J f f f J J J x f f s j j J j x j j J j j x f j j f j J

13 La distribuzioe di frequeza del peso (Kgp) i ua casistica di 3 soggetti affetti da diabete maifesto raggruppati i J=9 classi co ampiezza h=3, risulta: Classi peso Valore cetrale Frequeza assoluta Frequeza cumulata [69,5 ; 7,5) [7,5 ; 75,5) [75,5 ; 78,5) 77 9 [78,5 ; 8,5) [8,5 ; 84,5) [84,5 ; 87,5) [87,5 ; 9,5) [9,5 ; 93,5) [93,5 ; 96,5) Totale 3 media: x x f x f xj f f f f ,99 3 variaza: s J x j j J j x f (7 84) j f j J J 3 (7 84) 3 4 4,35 ESERCITAZIONE, ) Il umero di decessi per malattie del lavoro i zoe idustriali è la seguete serie: frequeza cumulata,75,5,5 a) Calcolare: la moda, la mediaa, la media, la variaza, la deviazioe stadard, la differeza media quadratica., il coefficiete di variazioe b) Disegare il diagramma quatile e trovare mediate iterpolazioe grafica: la mediaa e i quartili ) Dopo aver ordiato i dati riguardati la statura (i cm) di 9 studeti di ua scuola media superiore, defiito il umero di classi K=6 co ampiezza costate h=5 cm, si ottiee la seguete distribuzioe di frequeza: Classi valore cetrale classe frequeza assoluta frequeza relativa frequeza relativa cumulata [xj - xj+) xj fj pj Pj, 7,5 75,5 78,5 8,5 84,5 87,5 9,5 93,5 96,5 Q M Q 3 peso (Kg) x 83,99 kg M 83,88 kg Q 8 kg Q 3 s 86 kg 8,89 4,35 kg s 6,5 kg [55,5-6,5) 58 [6,5-65,5) 63 3 [65,5-7,5) 68 5 [7,5-75,5) 73 3 [75,5-8,5) 78 [8,5-85,5) 83 9 Totale 9 a) Disegare l'ogiva e trovare mediate iterpolazioe grafica: la mediaa e i quartili b) Determiare: la media, la variaza, la deviazioe stadard, la differeza media quadratica, il coefficiete di variazioe 3

14 Misure occorreza/effetto Probabilità codizioale Se ua prova ha u isieme di risultati ugualmete possibili, la probabilità di u eveto E sarà data dal rapporto fra il umero di casi favorevoli e il umero di casi possibili: Pr E E Ω Pr( E E ) Dati due eveti compatibili E ed E dicesi PROBABILITÀ CONDIZIONALE di E DATO E, la probabilità dell eveto E dato che si è verificato l eveto E Misure di occorreza (Rischio) Il rischio (icideza cumulativa) R = probabilità di u idividuo di sviluppare la malattia durate l'itervallo di tempo [t ;t ) data la codizioe che l'idividuo sia sao all'iizio di tale itervallo: R Pr malato i t t sao i t Operativamete il rischio si calcola come: R = umero casi che si soo verificati el follow-up t t = umero di soggetti sai all iizio dello studio i t Misure di occorreza (Odds) L odds O = rapporto tra la probabilità che u idividuo sao all'istate t sviluppi la malattia durate il periodo di osservazioe t t e la probabilità che lo stesso rimaga sao: Pr malato i t t sao i t O : Pr sao i t t sao i t Operativamete si calcola come: O = umero casi che si soo verificati el follow-up t t ; = umero di sai alla fie dello studio : 4

15 Come leggere l odds? Come leggere l odds? 4,3,9 4,3 : : : 5,6 4,3,9 4,3 : : : 5,6 Iterpretazioe : a) La probabilità di ammalarsi è 4 volte superiore a quella di rimaere sao b) La probabilità di ammalarsi = probabilità di rimaere sao c) La probabilità di ammalarsi è 5 volte iferiore a quella di rimaere sao Iterpretazioe : a) Su 5 persoe 4 soo malate e è saa b) Su persoe è malata e è saa c) Su 6 persoe è malata e 5 soo sae Esempio 5 La tabella seguete mostra per ciascua classe d età (osservata alla prima rilevazioe) il umero di maschi che sviluppao ua malattia coroarica cardiaca (Coroar Heart Disease: CHD) durate u follow-up prospettivo di ai codotto a Framigham, Massachusetts (USA): Età (i ai) Rischio 4/789=,5 (5,%) Età (i ai) [3;4) [4;5) [5;6) 88/74=,9 (,9%) 3/656=,98 (9,8%) [3;4) [4;5) [5;6) affetti da CHD o affetti da CHD Odds 4/749=,53 (:9) 88/654=,35 (:7) 3/56=,47 (:4) Totale

16 Misure di occorreza (Tasso) Il tasso (icideza istataea) r = rapporto tra la probabilità che u idividuo sao all'istate t, sviluppi la malattia ell'itervallo di tempo [t;t+dt) e l'itervallo Dt: Pr malato i t t Dt sao i t r Dt Operativamete si calcola come: r St i = umero casi verificatesi i t t t i = tempo di osservazioe soggetto (i=,,...n) M = massa delle persoe-tempo = il totale dei tempi di osservazioe M Schema di follow-up () x x Tempo (click) Soggetti 3/8 3 r,37 mese mese 8mese r,37 mese 3,7 persoe- mese x »»»»»»»» Schema di follow-up ()»» Tempo (click) 3/ 53 3 r,566 mese mese 53mese r,566 mese 5,66 persoe- mese dt Soggetti Età (i ai) [3;4) [4;5) [5;6) umero eveti persoe-ao tasso 4,3,5 8,3 rischio/,4,99,65 Metodo attuariale calcolo massa, M: M ( w) T ( w) T T ( w) T / / T= t t = periodo follow-up w= umero persi di vista el follow-up 6

17 Relazioe rischio-odds-tasso Relazioe rischio-odds-tasso Odds,,9,8,7,6,5,4 4 R, O, r M 4 98,434 ai,3,,,,,,4,6,8, Rischio se R.: R O R R r l( R) / T R / T r O / T se R.: R O R R r l( R) / T R / T r O / T r l(,5) /,436 ai r,5/,44 ai r,53/,44 ai Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo Totale Misure di effetto assoluto Casi + No casi + Totale Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo Totale Casi + Masse M M M + differeza di rischi (Risk Differece, RD) differeza di tassi (Icidece Differece, ID) R R r r M M Gruppo Esposti No esposti Totale Casi a b m Cotrolli c d m Totale differeza di medie (Mea Differece, MD) N.B. Si calcola se i dati ei gruppi soo quatitativi S i S i 7

18 Misure di effetto relativo rapporto fra rischi (Risk Ratio, RR) R R / / Esempio 6 Valutazioe efficacia trattameto (ciclosporia) i pazieti che hao subito u trapiato del ree. Sperimetazioe cliica cotrollata policetrica; follow-up 6 mesi; cetro 49 pz = 4 pz stadard e 5 pz farmaco. I tempi di risposta positivi (i giori) dei 49 pz soo riportati ella tabella: rapporto fra tassi (Icidece Ratio, IR) rapporto fra odds (Odds Ratio, OR) r r O O / / M M a d b c Stadard Ciclosp 8 5* 39 6* 5 3*() 7 4*() 78 5* 8* (8) 6* 69* 8*(5) Esempio 6 (cotiua) tasso di arresto del ree gruppo (stadard) 6 r,7 giori ,7 giori 365,685 6,3 casi ao persoeao tasso di arresto del ree gruppo (ciclosp) r,6 giori ,6 giori 365,9359,9 casi ao persoeao Esempio 6 (cotiua) Differeza di tassi (ID) di arresto del ree ID 6,3,9 5,4 persoe - ao Rapporto fra tassi (IR) di arresto del ree 6,3 persoe - ao IR,9 persoe - ao INTERPRETAZIONE? 7 8

19 Esempio 3 (cotiua) Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up di 5 ai) sulla relazioe carcioma al seo e esposizioe a radiazioi multiple ai raggi x, soo state calcolate (utilizzado i tempi di ciascu soggetto) le masse elle coorti: Esempio 3 (cotiua) Rapporto fra Tassi (Icidece Ratio): 4/ 8 IR,86 5/97 Differeza fra Tassi (Icidece Differece): Esposizioe Si No Totale Casi 4= 5= 56=+ Masse 8=M 97=M 476=M+ 4 5 ID,4,8 8 97,67 persoe - ao Il tasso di carcioma al seo elle doe esposte a radiazioi-x multiple è circa volte superiore al tasso elle doe o esposte a radiazioi-x multiple. Nelle doe esposte rispetto alle doe o esposte avviee circa caso i più su persoe i ao - Esempio 7 Tabella x studio caso-cotrollo riguardo relazioe tumore all esofago e cosumo di alcool (ultimi 5 ai precedeti l itervista) Cosumo di alcool Tabella x co p e q Totali di coloa dipedoo dalle frazioi campioarie p (percetuale casi) e q (percetuale cotrolli) che soo state defiite dai totali di riga dello studio caso-cotrollo (p>>q): Esposizioe 8 gr/die < 8 gr/die Totale Si No Casi a (p A) b (p B) m Casi 96=a 4=b =m Cotrolli c (q C) d (q D) m Cotrolli 9=c 666=d 775=m Odds a/c (pa/qc) b/d (pb/qd) Totale 5= 77= 975= Rischio a/(a+c) pa/(pa+qc) b/(b+d) pb/(pb+qd) 9

20 Esposti No esposti Totale Casi 96=a 4=b a+b Cotrolli 9=c 666=d c+d Totale a+c b+d Odds dell esposizioe: fra i casi= a/b e fra i cotrolli= c/d a / b a d OR 5,64 c / d c b 49 Odds della malattia: fra gli esposti= a/c fra i o esposti= b/d a / c a d OR 5,64 b / d c b 49 Esempio 7 (cotiua) Rapporto fra Odds: a d OR 5,65 b c 4 9 odds (gruppo ) OR 5,65 odds (gruppo ) L odds di tumore all esofago ei soggetti co alto cosumo di alcool è circa 6 volte superiore all odds di tumore all esofago ei soggetti co basso cosumo di alcool. ESERCITAZIONE ) Allo scopo di misurare il rischio di cardiopatia, ua coorte fissa di 69 maschi è stata seguita per 5 ai. Il livello di adrealia el sague è stato misurato per ogi soggetto e, sulla base dei valori otteuti, la coorte è stata divisa secodo alti e ormali livelli di adrealia. I risultati soo stati riportati ella tabella seguete: Alto livello Normale livello Totale Malato No malato Totale Test di Sigificatività a) calcolare il rischio e l odds di cotrarre la malattia ell itera coorte e il rischio e l odds per ciascu livello di adrealia; b) calcolare le misure d effetto assolute e relative perle due coorti. ) Ua coorte diamica di persoe viee seguita per u periodo di 4 ai (//98 3//983). La tabella riporta, per oguo dei soggetti, l ao di etrata, quello di uscita e l esito (sao o malato): Id Etrata Uscita Esito Sao Malato Sao Sao Malato Malato Sao Sao Sao Malato a) disegare lo schema di follow-up dei soggetti; b) calcolare il umero totale di ai di osservazioe; c) calcolare il tasso di d icideza della malattia. 3) Da uo studio caso-cotrollo, iteso a studiare l effetto del fumo ell eziologia del carcioma polmoare, è stata ricavata la seguete tabella: Fumatore No fumatore Totale Caso Cotrollo 3 43 Totale Calcolare l opportua misura dell effetto del fattore di rischio e commetare i risultati otteuti. 4) Per verificare l isorgeza di cacro polmoare 3 lavoratori di ua fabbrica del settore petrolchimico soo stati seguiti per 8 ai. Durate tale periodo ella coorte i studio si verificaroo 9 casi di malattia co massa persoe/tempo di 599 persoe-ao: a) determiare la velocità di isorgeza di cacro polmoare; b) 58 operai erao esposti al dicloro metil-etere sostaza che si ritiee favorisca l isorgeza del cacro polmoare: ifatti dei 9 casi si soo verificati i questo gruppo. Sapedo che la massa degli esposti è di 3783 persoe-ao, calcolare il tasso egli esposti e ei o esposti e le misure di effetto assolute e relative.

21 Test di sigificatività Esempio 8 Scopo: forire ua misura dell evideza a sfavore di ua ipotesi statistica, H riguardo ad ua cogettura scietifica, per esempio: u farmaco A è migliore di u farmaco B l itroduzioe di ua certa tecologia biomedica aumeta la sopravviveza di u dato paziete L abitudie fumo aumeta la probabilità di sviluppare il tumore al polmoe pazieti co malattie reali croiche vegoo mateuti i vita mediate dialisi rischio di formazioe di trombi (grumi di sague) l aspiria iibisce la coagulazioe del sague L aspiria protegge il paziete dializzato dalla formazioe di trombi? cogettura Trattameto Aspiria Placebo Totale Pz co trombi Pz seza trombi 3 7 Totale Passi test di sigificatività.variabile osservata: Harter et al. (New Eg J Med, 979) RD 6 9 8,44 5 Y ASSENZA di TROMBOSI PRESENZA di TROMBOSI RR OR /( /( 6 9,439, ) 6 /3,79 5,57 ) 8/ 7 D: La discrepaza osservata è reale o può ache essere dovuta al caso? Si assume che ella popolazioe la variabile biaria, x segua u distribuzioe di probabilità di Beroulli: f se se

22 Beroulli()=B(),9,8,7,6,5,4,3,,,9,8,7,6,5,4,3,, =,8 =,5. Popolazioi a cofroto: Popolazioe = dializzati croici trattati mediate aspiria Popolazioe = dializzati croici trattati mediate placebo Ovvero: i Popolazioe Y ~ Beroulli ( ),9,8,7,6,5,4,3,, =,63 i Popolazioe Y ~ Beroulli ( ) dove e soo parametri fissi e igoti iterpretati come probabilità di trombosi ella specifica popolazioe 3. Defiizioe H vs. H A H : essua reale differeza fra le due popolazioi: la differeza osservata è dovuta al caso, ovvero el ostro problema: H : = oppure: OR= H A : esiste ua differeza reale fra le due popolazioi: la differeza osservata o è dovuta al caso, ovvero el ostro problema: H : oppure: OR H : > oppure: OR > H 3 : < oppure: OR < 4. Defiizioe test statistico Per verificare l ipotesi ulla si può utilizzare il test-z, che ella sua formula geerale, è pari a: dove: ˆ z SE( ˆ) ˆ = stima statistica di ua misura di diversità = valore atteso della stima statistica sotto H SE()= errore stadard ( stadard error ) di ˆ

23 Cosiderado come misura di diversità: Odds trombosi el gruppo aspiria l OR l Odds trombosi el gruppo placebo Date le precedeti assuzioi, si dimostra: z l OR l ( ) ( per cui dai dati osservati: ) Test chi-quadrato=test-z TABELLA FREQUENZE OSSERVATE =O: Trattameto Aspiria Placebo Totale Pz. co trombi Pz. seza trombi 3 7 Totale TABELLA DELLE FREQUENZE ATTESE =E: Trattameto Aspiria Placebo Totale Pz. co trombi,36 3,64 4 Pz. seza trombi 8,64,36 Totale E=totale riga totale coloa / totale geerale z l,7949 l, O E X E (6,36) (3 8,64) (8 3,64) (7,36),36 8,64 3,64,36 7, X 7,,67 Valore-P (P-value) Campioi ripetuti Il valore P è la probabilità di otteere i) il valore del test statistico osservato o addirittura di valori più estremi, ii) i ua luga serie di campioi elle medesime codizioi del campioe i studio, iii) supposto che sia vera l ipotesi ulla, H : È vera H C : z C : z due code, se P Pr( Z z H H : è vera) ua coda, se P Pr( Z z H H : è vera) C r : z r ua coda, se P Pr( Z z H H 3 : è vera) ˆ z SE( ˆ) frequeze test-z 3

24 Distribuzioe di campioameto La distribuzioe di campioameto del test-z sotto H è co ua approssimazioe di ordie O ( / ) la distribuzioe Normale Stadard: Z ~ N (,),5,5 Nel ostro caso di u test-z a due code: P Pr( Z,58 H è vera) P = *,494=,988 Simulazioe Mote Carlo L approssimazioe basata sulla teoria asitotica della distribuzioe di campioameto del test-z dell esempio 7 può essere verificata facilmete co ua simulazioe Mote Carlo, utilizzado software (script) i R: iter <- testz<-null for(j i :iter) { be<-rbiom(9,,.55) #estrazioe di 9 soggetti del primo gruppo; probabilità H= 4/44=.55 di sviluppare trombi be<-rbiom(5,,.55 ) #estrazioe di 5 soggetti del secodo gruppo; probabilità H= 4/44=.55 di sviluppare trombi OR<-((sum(be))/(9-sum(be)))/((sum(be))/(5-sum(be))) SE<-sqrt(/sum(be)+/sum(be)+/(9-sum(be))+/(5sum(be))) z<-(log(or)-log())/se testz<-c(testz,z) } x<-rorm() # geero variabile N(,) hist(testz, freq=false, xlim=c(-4,4)) # istogramma valori test-z curve(dorm(x), lt=4, add=t) # visualizzo curva N(,) 4

25 Iterpretazioe P-value U basso valore-p equivale alla seguete disgiuzioe logica: o si è verificato u eveto molto raro, o l'ipotesi ulla o è vera (Fischer R.A., 935), ovvero: U valore-p è supposto u idice della forza dell evideza cotro l ipotesi ulla P-value Evideza a sfavore H >, Nessua [,,5) Sospetta [,5,) Moderata [,,) Cosistete <, Decisiva (Burdette e Geha, 97: Plaig ad Aalsis Cliical Studies, p. 9) Coclusioe Il risultato osservato è statisticamete sigificativo ovvero è verosimile la preseza di altri fattori (l efficacia del farmaco?) che determiao la discrepaza rilevata È da sottolieare il fatto che o si dimostra che l aspiria è efficace, quello che si dimostra è l evideza che: le frequeze osservate hao ua bassa probabilità di verificarsi se l effetto dell'aspiria fosse come quello del placebo, ovvero che la discrepaza è dovuta all effetto del solo caso. Sommario-. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico;. Ipotesi ulla H vs. ipotesi alterativa H A ; Popolazioe= N pazieti che maifestao artrite reumatoide ed ammessi ad u particolare ospedale i u periodo di u ao 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore P; 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi. Campioe: <N pazieti estratti i modo casuale dal registro dei casi co artrite reumatoide di quel ospedale 5

26 Modelli probabilistici Campioe=U gruppo di pazieti che presetao ua edocardite batterica subacuta sottoposti i modo radomizzato a due diversi trattameti Popolazioe: Tutti i pazieti che hao quella malattia co stesse caratteristiche e codizioi del gruppo i studio Modello Beroulli () Poisso (m) Gauss (m,s, Equazioe f ( ) ( )!,,, m f ( ) exp( m)! ( ) exp m f s s [ ; ] Stima massima verosimogliaza Defiita la popolazioe di riferimeto, il modello probabilistico associato alla variabile i esame e il parametro di iteresse si vuole stimare il valore del parametro. U metodo di stima è il metodo di massima verosimigliaza (Maximum Likelihood Estimate: MLE), che forisce: valore più verosimile sulla base dei dati osservati= misura osservata el campioe errore stadard (SE), misura di icertezza (variabilità) della stima MLE Di seguito soo riportate i tabella le stime MLE+variaza (SE ) che si ottegoo dai disegi di studio co gruppi (tabelle x): 6

27 Modello Parametro Beroulli Poisso Gauss m m Beroulli l( / ) Beroulli l( / ) Poisso l( / ) Tabella MLE Stima Variaza [ ˆ] ] R R r r R l R a d l b c r l r R R R R r M r M s R [ s ˆ R a b c d Beroulli()=B(),9,8,7,6,5,4,3,,,9,8,7,6,5,4,3,,,9,8,7,6,5,4,3,, =,8 =,5 =,63 Gruppo Esposti No esposti Totale Casi a b m No casi c d m Totale Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y~ Beroulli ( ) /( ) a d OR /( ) b c Esercizio 3. ) Uo studio caso-cotrollo, iteso a studiare l effetto di codizioi geetiche protrombotiche ell eziologia del ictus cerebrale, ha geerato i segueti risultati: Casi Cotrolli FV Leide G 7.8% (4/79) 5.5% (4/763) G A.7% (5/88).4% (8/763) MTHFR TT 3.5% (6/93) 9.% (69/764) Verificare se esiste ua evideza statistica di u effetto della predisposizioe geetica sull ictus cerebrale 7

28 ESERCIZIO -a FV leide G+ G- Total casi cotrolli Total Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y~ Beroulli ( ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A : : /( ) /( ) /( ) /( ) ( OR ) (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: 4 7 lor l l, SE(lOR) l,4566 l z,736,35 7,35 P,45 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: No rifiuto H, dato che o c è essua evideza a sfavore dell ipotesi ulla: l OR osservato dell effetto del geotipo sull ictus cerebrale potrebbero essere dovuto al caso Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo Totale Casi + No casi + Totale Esempio (cotiua) Tabella x di u trial cliico sull efficacia (+=successo; = isuccesso: frequeza di ricaduta) di ua uova procedura radioterapica rispetto alla procedura stadard i pazieti affetti di tumore di Wilms s (tumore reale): Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y ~ Beroulli ( ) Trattameto Esito Nuovo Stadard Totale /( ) /( ) RD / RR / /( OR /( ) ) = 6= 7= + + 4= 9= 43= + Totale 5= 5= 5= 8

29 Esempio (cotiua) esito uovo stadard totale totale Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y ~ Beroulli ( ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A : : R R R R (ua coda) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ SE( ˆ) R 5 6 5, R R R, z,3 P,67, 94,94 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: Rifiuto H, dato che c è ua moderata evideza (P=,67) a sfavore dell ipotesi ulla: l eccesso di esito egativo del uovo vs. stadard potrebbe o essere dovuto al caso Prima Dopo + Totale e f m + g h m Totale Esempio (cotiua) Tabella x di u trial cliico sull efficacia (+=successo; =isuccesso) di due aalgesici: u gruppo di pazieti co sitomi da "dolore persistete vegoo trattati iizialmete co il farmaco A; fiito l'effetto farmacologico, dopo u certo periodo di tempo, soo trattati co B: Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Prima Dopo + Totale m f g =e 7=f 9=m + 5=g 6=h =m Totale 7= 3= 4= 9

30 dopo. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y~ Beroulli ( ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : H H A Esempio (cotiua) prima + totale totale : : (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ SE( ˆ) z f g f g f g 7 5,58 P,56 f g Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: No rifiuto H, dato che o c è essua evideza (P=,56) a sfavore dell ipotesi ulla: la differeza osservata dell effetto fra trattameto A e B potrebbe essere dovuto al caso Poisso(m)=P(m) Esposti farmaco Gruppo No esposti placebo Totale,4 m,4 m,4 m Casi +,35,35,35 Massa M M M +,3,3,3,5,5,5,,5,,5,,5 Popolazioe Y ~ Poisso (m = M ),,,, , , Popolazioe Y ~Poisso (m = M ) ID M M / M IR / M 3

31 Esempio 3 (cotiua) Nello studio di coorte retrospettivo (follow-up di 5 ai) sulla relazioe carcioma al seo e esposizioe a radiazioi multiple ai raggi x, soo state calcolate (utilizzado i tempi di ciascu soggetto) le masse elle coorti: Esposizioe Si No Totale Esempio 3 (cotiua) Esposizioe Si No Totale Casi Masse Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y ~ Poisso (m = M ) Popolazioe Y ~Poisso (m = M ). Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : Casi 4= 5= 56=+ H : Masse 8=M 97=M 476=M+ H A : (due code) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ M M SE( ˆ) 4 8 r r M M 5 97,36,675,675 z, P,75,36 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: Rifiuto H, dato che c è ua moderata evideza (P=,8) a sfavore dell ipotesi ulla: l eccesso del tasso degli esposti vs. o esposti potrebbe o essere dovuto al caso - - Gauss(m,s )=N(m,s ) N(,.8) N(-5,.8) N(5,.8),5,,5,, N(,) N(,) N(,.5),8,7,6,5,4,3,,

32 Gruppo Media Variaza Farmaco Placebo m m Popolazioe Y ~ Normale (m ; s ) Popolazioe Y ~ Normale (m ; s ) s s p ( ) s ( ) s s s Esempio 9 Ashel et coll. (Caries Res 984; 8: ) hao studiato l uso della clorexidia per la prevezioe della formazioe della placca detaria. Soo stati esamiati due trattameti co uo studio cliico radomizzato (RCT): uo sciacquo di cotrollo (co u colluttorio iattivo per 48 ore) e uo sciacquo co clorexidia. L ammotare della placca è stato valutato co il peso secco della placca (mg) dopo 48 ore. I dati dei primi soggetti (4 co colluttorio attivo e 6 co colluttorio iattivo) soo i segueti: id x F F F F P P P P P P Procedere alla verifica dell efficacia del trattameto cofrotado le medie (mg) dell etità della placca dopo 48 ore. Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~Normale (m ; s ) Popolazioe H H A Esempio 9 (cotiua) F P Total media variaza : : m m m m Y~Normale (m ; s. Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : ( MD ) (ua coda) 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: MD.77 mg (4 ).35 (6 ).55 s p.848 mg 4 6 SE( MD).848,877 mg z.956 P, Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: Rifiuto H, dato che c è ua moderata evideza (P=,5) a sfavore dell ipotesi ulla: la dimiuzioe osservato dell effetto del collutorio attivo vs. collutorio iattivo potrebbe o essere dovuto al caso 3

33 Gruppo Media Variaza Dopo Prima Popolazioe Y ~ Normale (m ; s ) Popolazioe Y ~ Normale (m ; s ) s s Esercizio 3.4 4) I ua sperimetazioe cliica cotrollata per valutare l'efficacia del dipridamolo ella prevezioe della trombosi coroarica, Metha J. e coll. (Am. J. Card. 98; 47: -4) rilevaroo il umero di piastrie ( /mm3) el sague dell'aorta di pazieti, co almeo il 5% di occlusioe di ua o più arterie coroariche, prima e dopo la sommiistrazioe del farmaco. I dati soo i segueti: Prima Dopo diff m m p s s i ( i i ) ( ( ) ) U aumeto del umero delle piastrie el sague idica ua miore tedeza all'aggregazioe delle stesse elle coroarie, quidi u dimiuito rischio di trombosi. Procedere alla verifica dell efficacia del trattameto ESERCIZIO 3.4-a prima dopo diff media variaza Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~Normale (m ; s ) Popolazioe Y~Normale (m ; s. Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: MD SE( MD),7 /mm (39 44,7)... (3 3,7) s p ( ) 5,788,7 z,9 P,356,76 5,788,76 4. Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: 3 5,788 H H A : : m m m m ( MD ) (due code) No rifiuto H, dato che c è essua evideza (P=,356) a sfavore dell ipotesi ulla: la riduzioe osservata dell effetto del farmaco sulla cocetrazioe di piastrie potrebbe essere dovuto al caso 33

34 Esempio (cotiua) Tabella x di u trial cliico sull efficacia (+=successo; =isuccesso) di due aalgesici: u gruppo di pazieti co sitomi da "dolore persistete vegoo trattati iizialmete co il farmaco A; fiito l'effetto farmacologico, dopo u certo periodo di tempo, soo trattati co B: Prima Dopo + Totale dopo Esempio (cotiua) prima + totale totale Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Beroulli ( ) Popolazioe Y~ Beroulli ( ) =e 7=f 9=m. Ipotesi ulla, H vs. ipotesi alterativa, H A : + 5=g 6=h =m Totale 7= 3= 4= H : : (due code) H A ESERCITAZIONE 3 3. Calcolo test statistico, distribuzioe di campioameto e calcolo valore-p: ˆ SE( ˆ) z f g f g f g 7 5,58 P,56 f g Iterpretazioe del valore-p e coclusioi: No rifiuto H, dato che o c è essua evideza (P=,56) a sfavore dell ipotesi ulla: la differeza osservata dell effetto fra trattameto A e B potrebbe essere dovuto al caso ) Uo studio caso-cotrollo, iteso a studiare l effetto di codizioi geetiche protrombotiche ell eziologia del ictus cerebrale, ha geerato i segueti risultati:: Casi Cotrolli FV Leide 7.8% (4/79) 5.5% (4/763) GA.7% (5/88).4% (8/763) MTHFR 677TT 3.5% (6/93) 9.% (69/764) Verificare se esiste u evideza statistica di u effetto della codizioe geetica sull ictus cerebrale. ) Frequeti ifezioi del tratto uriario possoo essere preveute co u trattameto di atibiotici. Farell R. e coll. (i Am. J. Med.) sperimetaroo 3 diversi atibiotici su ragazze dai 3 ai 6 ai, che avevao avuto ua storia di ifezioi ricorreti. Le ragazze furoo assegate ai 3 trattameti più placebo i modo casuale e si ottee, dopo u ao di osservazioe, la seguete tabella: Recidiva Atibiotici Placebo Ampicillia Cefalexi Presete 4 Assete 8 4 Totale 8 8 Verificare l efficacia del trattameto sommiistrato cosiderado il cofroto ) tra placebo e trattameto co atibiotici e ) tra i due atibiotici (Ampicillia e Cefalexi). 3) Al mometo del travaglio, il collo dell'utero può essere cotratto e poco dilatato co coseguete prolugameto del travaglio stesso. Per studiare se il collo dell'utero poteva essere decotratto e dilatato da u gel coteete Gravibia, due ricercatori americai (Bull. Johs Hopk. Hosp. 966; 8: 6-9) dopo radomizzazioe hao sommiistrato ad u gruppo di doe co le stesse codizioi aagrafiche e di travaglio il farmaco (F) ed ad u altro gruppo il placebo (P). I dati otteuti soo i segueti: id Dilatazioe (cm) 3,7 3,9,8 4, 3,4 4, 4,3 3,6 4,6 4, Trattameto P P P P P F F F F F Procedere alla verifica dell efficacia del trattameto cofrotado le medie dei valori di dilatazioe ei due trattameti. 4) I ua sperimetazioe cliica cotrollata per valutare l'efficacia del dipridamolo ella prevezioe della trombosi coroarica, Metha J. e coll. (Am. J. Card. 98; 47: -4) rilevaroo il umero di piastrie ( /mm 3 ) el sague dell'aorta di pazieti, co almeo il 5% di occlusioe di ua o più arterie coroariche, prima e dopo la sommiistrazioe del farmaco. I dati soo i segueti: Prima della cura Dopo la cura U aumeto del umero delle piastrie el sague idica ua miore tedeza all'aggregazioe delle stesse elle coroarie, quidi u dimiuito rischio di trombosi. Procedere alla verifica dell efficacia del trattameto cosiderado: a) le differeze del umero piastrie dopo-prima, e b) la tabella x di u disego appaiato suppoedo il successo del farmaco quado il umero piastrie 3 /mm 3. 34

35 Itervalli di cofideza Stima statistica Stima putuale: ˆ ha come risultato u sigolo valore ( Maximum Likelihood Estimate : MLE)+ua sua misura di icertezza ( stadard error : SE) del parametro della popolazioe da stimare; Stima ad itervallo: ˆ ; ˆ ] [ ha come risultato u itervallo di valori (MLE) che, co u dato grado di fiducia, coterrà il parametro della popolazioe da stimare Stima ad itervallo La stima ad itervallo di u parametro è l isieme dei valori che soddisfao la codizioe: tutti i valori che soo compresi ell itervallo o soo rifiutati da u test di sigificatività (test-z) a due code co ua soglia del 5% Formalmete l itervallo è defiito cosiderado l isieme che soddisfa la codizioe: Il valore di z=,96 si ricava dalla loro distribuzioe campioaria= distribuzioe ormale stadard, Z~N(,) leggedo il valore,5, che ad u test a due code dà P=,5 : P,5 : Z,96,5 -,96 +,96,5 35

36 frequeze H j multiple test-z H : Trattameto Aspiria Placebo Totale Pz co trombi Pz seza trombi 3 7 Totale Per ogi ipotesi H j si calcola test-z e valore-p: frequeze H : 6 /3 l OR l l, / 7 test-z SE (l OR ) 6 8 3, frequeze test-z Hc : c z j l,7949 l OR,66483 j P j z j ˆ j P SE( ˆ) j da cui si ottiee: : P : Z j,5 j,96 log(or) OR test-z P-value -3,,5,99,54 -,7,67,478,4 -,4,9,6,35 -,,,575,565 -,8,65,4,9 -,5,3 -,37,743 -,,3 -,779,436 -,9,47 -,3,9 -,6,549 -,68,93 -,3,74 -,3,33,, -,584,,3,35-3,35,,6,8-3,486,,9,46-3,937,, 3,3-4,389,,5 4,48-4,84,,8 6,5-5,9,, 8,66-5,74,,4,3-6,94,,7 4,88-6,645, 3,,86-7,96, Risolvedo la disequazioe: : Z,96 dopo facile algebra, si ottegoo i limiti: ˆ ; ˆ ˆ,96 SE( ˆ) o se si cosidera: =l(), per cui =exp(): ˆ ˆ ˆ ; exp,96 SE( ˆ) I altri termii: da (MLEu errore) a (MLE+ u errore) oppure: da exp(mle-u errore) a exp(mle u errore) 36

37 Dimostrazioe della soluzioe disequazioe: : P,5 : Z,96 ˆ :,96 SE( ˆ) ˆ :,96,96 SE( ˆ) :,96 SE( ˆ) ˆ,96 SE( ˆ) : ˆ,96 SE( ˆ) ˆ,96 SE( ˆ) : ˆ,96 SE( ˆ) c.v.d. : l ˆ,96 SE(l ˆ) : exp l ˆ,96 SE(l ˆ) c.v.d. Modello Parametro Beroulli Poisso Gauss m m Beroulli l( / ) Beroulli l( / ) Poisso l( / ) Tabella MLE Stima Variaza [ ˆ] ] R R r r R l R a d l b c r l r R R R R r M r M s R [ s ˆ R a b c d Trattameto Aspiria Placebo Totale Pz co trombi Pz seza trombi 3 7 Totale /3 l OR l l,795,78 8 / 7 SE(l OR), OR exp OR exp,78,96, ,78,96, Iterpretazioe? % CI (Fischer) L itervallo [ ; ] assume il seguete sigificato (Fischer): [ ; ]= è l isieme di tutti i valori del parametro che o vegoo rifiutati da u test di sigificatività (a due code) co a priori u valore-p =,5, ovvero per ogi = la probabilità di o rifiuto di H : =, quado H e vera, è pari a (-.5)=.95, perciò sulla base dei dati osservati, i valori etro tale itervallo si cosiderao cosisteti (o verosimili) co u covezioale livello di cofideza pari al (-,5)% =95% (v. Fischer, 956; Armitage, 97) 37

38 95%=(-,5)% CI: ˆ ˆ ˆ Valori verosimili P>,5 Valori iverosimili P<,5 Misure assolute: ˆ ˆ,96 SE( ˆ); ˆ ˆ,96 SE( ˆ) Misure relative: =l() ˆ ˆ exp,96 SE( ˆ) ; ˆ exp ˆ,96 SE( ˆ) 95% CI e P-value L itervallo di cofideza al 95% (95% Cofidece Iterval: 95% CI) oltre a defiire ua stima per itervallo permette ovviamete di fare ache u test di sigificatività. Cosiderado u livello di sigificatività di P=.5 come soglia per rifiutare (o rifiutare) l ipotesi ulla, H : = si può adottare la seguete regola: Se valore parametro H : = è compreso el 95% CI = o rifiuto H Se valore parametro H : = o è compreso el 95% CI = rifiuto H campioe campioe campioe 3 campioe 4 campioe m 95% CI Nema L itervallo [ ; ] assume il seguete sigificato (Nema-Pearso): [ ; ]= è uo dei possibili itervalli che icludoo (coproo) il vero valore del parametro co u livello di cofideza pari al 95%. 95% CI (Baes) L itervallo [ ; ] assume il seguete sigificato (Baes): h( D) f ( ) g( D ) [ ; ]= è l isieme di tutti i valori del parametro che soo credibili sulla base dei dati osservati co u livello di probabilità pari al 95%. 38

39 ESERCITAZIONE 4 Coclusioe,8= il valore più verosimile dell odds di sviluppare trombi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co aspiria è circa,8 - =6 volte iferiore rispetto all odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co placebo ) È stato rilevato che la variate geetica MTFFR 677TT e uso di cotraccettivi orali icremetao il rischio di ifarto del miocardio (IMA). Sloter et al (i J Thromb Hemost 5; 9: 3-34): i uo studio caso-cotrollo multicetrico riportao la seguete distribuzioe.casi/.cotrolli: Uso cotraccettivi Geotipo MTHFR CC o CT TT NO 8/44 /46 SI 85/48 6/3 Verificare se esiste ua evideza statistica di u effetto combiato dell uso di cotraccettivi e variate geetica. ) Nello studio radomizzato sull efficacia di u diverso dosaggio di metilpredisoloe ella fase acuta della porpora trombatica trobocitopeica (TTP) Balduii et al (i???) riportao la seguete tabella: umero (percetuale): Failure to achieve good respose at da 9 Stadard-dose (=3) High dose (=3) 3 (43.4) 7 (3.4) Failure to achieve complete remissio at da 3 6 ( (3.4) [,5,66] co u livello di cofideza del 95%, si cosidera verosimile che l odds ratio (OR) di trombosi sia compreso tra,5 e,66, ovvero che l odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co aspiria sia da,66 - =,5 a,5 - = volte iferiore rispetto all odds di trombosi ella popolazioe dei pazieti croici trattati co placebo Death 4 (3.3) (3.3) Verificare se esiste ua evideza statistica dell efficacia dell alta dose vs. dose stadard. 3) Nello studio di coorte retrospettivo sull associazioe tra l isuccesso del vaccio della varicella co uso di steroidi i due HMO (Health Maiteace Orgaizatio), Verstraete et al (i Pediatrics 3; : 98-3) riportao i segueti dati: HMO A HMO B N Mea ad rage of follow-up time,3 mo d; 4,6 4,7 mo d; 3,8 Total follow-up time 4673,85 p- 6,3 p- N of varicella cases N cases 3mo after ihaled steroids 3 N o-cases 3mo after ihaled steroids 84 3 N cases 3mo after oral steroids 3 5 N o-cases 3mo after oral steroids Verificare se esiste ua evideza statistica che sostega l ipotesi che l uso di steroidi sia u poteziale fattore di rischio di isuccesso del vaccio della varicella. 3) Nello studio di coorte retrospettivo sull associazioe tra l isuccesso del vaccio della varicella co uso di steroidi i due HMO (Health Maiteace Orgaizatio), Verstraete et al (i Pediatrics 3; : 98-3) riportao i segueti dati: HMO A HMO B N Mea ad rage of follow-up time Esercizio 4.3,3 mo; d to 4,6 4,7 mo; d to 3,8 Total follow-up time 4673,85 p- 6,3 p- N of varicella cases N cases 3mo after ihaled steroids 3 N o-cases 3mo after ihaled steroids 84 3 N cases 3mo after oral steroids 3 5 N o-cases 3mo after oral steroids Verificare se esiste ua evideza statistica che sostega l ipotesi che l uso di steroidi iterferisce co (rede iefficace il) vaccio della varicella. ESERCIZIO 3- tabelle x3 HMO A mo after follow-up time=,3m ihaled oral o Total Cases No cases Total Mass (p) HMO B mo after follow-up time=4,7m ihaled oral o Total Cases No cases Total Mass (p) M (843 3 ),3/ (3 ),3/ - 368,7 perso - ear e così via per le altre masse 39

40 ESERCIZIO 3: HMO A es vs. o follow-up time=,3m HMO A es o Total Cases No cases Total Mass (p) Variabile osservata, popolazioe di riferimeto, modello probabilistico: Popolazioe Y~ Poisso (m = M ) Popolazioe Y~Poisso (m = M ). Scelta parametro di effetto (assoluto o relativo): rapporto fra tassi : 3. Calcolo Itervallo di Cofideza del (-,5)%=95%, ( 95% CI): 6 / 6399 l IR l l,35,3 5 /3675 SE(l IR), IR exp,3,96,58 IR exp,3,96,58, 4,86 4. Coclusioe: co u livello di cofideza del (-,5)%=95%, ella zoa HMO A, dopo vacciazioe si cosidera verosimile che il tasso (icideza) di varicella ei bambii che usao steroidi sia da,8 a,4 volte superiore rispetto tasso(icideza) di quelli che o e fao uso: ovvero ESERCIZIO 3: HMO A- ihaled vs.oral ESERCIZIO 3: HMO B-es vs. o follow-up time=,3m HMO A ihaled oral Total Cases No cases Total Mass (p) r follow-up time=4,7m HMO B es o Total Cases No cases Total mass (p) r IR.995 SE(lIR).6453 test-z P-value.8 IR.6975 IR IR.8476 SE(lIR).4595 test-z.635 P-value.4 IR.4844 IR

41 ESERCIZIO 3: HMO B- ialed vs.oral ESERCIZIO 3-sommario HMO B ihaled oral Total Cases No cases Total mass (p) r si vs. o HMO A : IR=,35 (95%CI: da,8 a,4); P=,4 ialato vs. orale HMO A : IR=, (95%CI: da,6 a,76); P=,8 IR.9895 SE(lIR) test-z P-value.994 IR.5473 IR si vs. o HMO B : IR=,8 (95%CI: da,5 a 6,95); P=,4 ialato vs. orale HMO B : IR=,99 (95%CI: da,5 a 8); P=,994 Sommario-. Qual è la POPOLAZIONE di riferimeto e la variabile aleatoria (feomeo) i esame?. Qual è il MODELLO PROBABILISTICO della variabile i esame, ovvero qual è il PARAMETRO di iteresse? 3. Ifereza statistica (MLE, SE, test-z e 95%CI) sul parametro di iteresse 4. Coclusioi 4